Institut de recherche biomédicale
     
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    Équipe : Neutrophiles et vascularites

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    Responsables


    Notre équipe s’intéresse aux mécanismes de l’inflammation et du remodelage au cours de maladies vasculaires, en particuliers les vascularites autoimmunes. Nos projets de recherche sont focalisés à la fois sur les aspects fondamentaux avec l’étude des mécanismes moléculaires et cellulaires ainsi que sur les aspects cliniques.

       

    Le groupe de Véronique Witko-Sarsat s’intéresse particulièrement à la biologie des neutrophiles et a créé, avec un groupe de collègues également passionnés par cette cellule, le Club Neutrophile à la Société Française d’Immunologie.

    Les polynucléaires neutrophiles occupent une place prépondérante dans la pathogénie des vascularites nécrosantes autoimmunes car ils sont à la fois des cellules effectrices des lésions endothéliales et des cellules cibles de l’autoimmunité. L'apoptose du neutrophile puis sa phagocytose par les macrophages constituent deux étapes clés de la résolution de l’inflammation, et sont le thème de recherche 1. Nous avons observé que le neutrophile, dépourvu de toute capacité proliférative, exprimait la protéine PCNA (Proliferating Cell Nuclear Antigen) uniquement dans son cytoplasme. Dans le neutrophile, PCNA, associé aux procaspases dont il bloque l’activation, a un rôle essentiel dans la survie du neutrophile. Cette nouvelle voie de survie dans les neutrophiles ouvre des perspectives thérapeutiques intéressantes pour potentialiser la résolution de l’inflammation.

    Les vascularites nécrosantes autoimmunes affectant préférentiellement les vaisseaux de petit calibre sont généralement associées à la présence d’anticorps anti-cytoplasme de polynucléaires neutrophiles (ANCA) mais leur cause est largement inconnue. Ces vascularites systémiques constituent un groupe hétérogène de maladies définies par l’existence de lésions inflammatoires de la paroi vasculaire à l’origine de signes cliniques variables en fonction de la localisation et du calibre des vaisseaux intéressés. On distingue trois types de vascularites: la granulomatose avec polyangéite (GPA, appelée autrefois maladie de Wegener), la polyangéite microscopique (MPA) et le syndrome de Churg et Strauss (SCS). La première est associée à des ANCA anti-protéinase 3 (PR3), alors que les autres sont plus souvent associées à des ANCA anti-myéloperoxydase.

    Dans la granulomatose de Wegener, les neutrophiles ont une forte expression membranaire de PR3, cible des autoanticorps, ce qui constitue un facteur pro-inflammatoire. Bien que la PR3 occupe une place centrale dans la physiopathologie de la granulomatose de Wegener, ses fonctions encore mal connues sont explorées dans le thème de recherche 2. Notre équipe vient de montrer que la PR3 exprimée à la surface des cellules apoptotiques peut agir comme un « signal de danger » lors de la phagocytose par les macrophages, générant un microenvironnement pro-inflammatoire. Ceci permet l’activation des cellules dendritiques plasmacytoïdes et la polarisation des cellules T CD4 vers un profil favorable à l’autoimmunité, interférant ainsi avec les mécanismes de tolérance associés à l'élimination des cellules apoptotiques. (Video JCI). La PR3 peut donc être considéré comme l’agent double des vascularites agissant à la fois comme autoantigène mais également comme signal de danger activant la voie de l’interleukine 1 (Vidéo de l'Université Parisdescartes)

    Notre projet de recherche est focalisé sur les bases moléculaires et cellulaires ainsi que les voies de signalisation mises en jeu dans la stimulation de la réponse immune par la proteinase 3. Nous proposons de caractériser les interactions entre neutrophiles et d'autres cellules de l'immunité innée, en particulier les autres granulocytes circulants (basophiles, eosinophiles) les macrophages, les cellules dendritiques (Projet de Nathalie Thieblemont), ainsi que les lymphocytes B  (projet Benjamin Terrier et Luc Mouthon).

    Au cours des vascularites systémiques, les perturbations du système immunitaire s’étendent à d’autres cellules telles que les cellules endothéliales qui présentent un phénotype activé et qui seraient également la cible d’autoanticorps. Le groupe de Luc Mouthon s’intéresse plus particulièrement aux aspects cellulaires et immunologiques de la physiopathologie des vascularites en cherchant à identifier les cibles d’autoanticorps anti-cellules endothéliales et cellules musculaires lisses dans d’autres maladies vasculaires incluant les vascularites touchant les gros vaisseaux comme la maladie de Horton, l’hypertension artérielle pulmonaire et la sclérodermie systémique constitue le thème de recherche 3.

    L’équipe bénéficie d’un recrutement très spécifique de patients atteints de vascularite systémique du Centre National de Référence des Vascularites et de la Sclérodermie Systémique » à l’Hôpital Cochin. Ses étroites relations avec le Service de Médecine Interne dirigé par le Pr Claire Le Jeunne  ainsi que ses connections avec les différents services cliniques de l’Hôpital Cochin sont un atout certain pour mener une recherche multidisciplinaire, à la fois fondamentale et translationnelle vers la clinique.

     

    Réseaux scientifiques

    L’équipe fait partie du Labex Inflamex depuis 2011

    L’équipe fait partie du Groupe Français Etude des Vascularites (GFEV)

    Sociétés savantes:

    Véronique Witko-Sarsat : Membre élu du Conseil d’Administration de la  Société Française d’Immunologie (2015-2018) ; GREMI (Groupe Recherche sur les Médiateurs de l’inflammation) : responsable des relations internationales ; Membre élu (Councillor) du Conseil d' Administration de la Society for Leukocyte Biology (2015-2020)

    Luc Mouthon: Président du Groupe francophone de recherche sur la sclérodermie (GFRS) ; Directeur du Centre de Référence Maladies Auto-immunes et Maladies Systémiques Rares,

     

    Congrès organisés par l'équipe

    The 16th International Vasculitis & ANCA Workshop in 2013 in Paris.

    The 6th Institut Cochin Symposium : « From cell death to autoimmunity » December 15th 2015,  Amphithéâtre Luton, Cochin Hospital

    The Phagocyte Worshop at the 50th Annual Scientific Meeting of the European Society for Clinical Investigation Paris, France 27 – 29 May 2016 on the campus of the Cochin Hospital.

    The 18th International Vasculitis & ANCA Workshop 2017, Tokyo, Japon (membre du comité scientifique)

    Activités éditoriales

    Véronique Witko-Sarsat est membre du comité éditorial du Journal of Innate Immunity depuis sa création en 2007

    Editorial récent:

    From Starfish Oocytes to Inflammation: The Unforeseeable Destiny of Roscovitine in Cystic Fibrosis. J Innate Immun. 2016;8(4):327-9.

    Autophagy and innate immunity. J Innate Immun. 2013;5(5):425-6.

     

    Principales publications


    Articles de revue:

    Witko-Sarsat V and Ohayon D. Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) in neutrophil fate. Immunol Reviews. In press

    Thieblemont N, Wright HL, Edwards SW, Witko-Sarsat V. Human neutrophils in auto-immunity. Semin Immunol. 2016 Apr;28(2):159-73.

    Chaigne B, Terrier B, Thieblemont N, Witko-Sarsat V, Mouthon L. Dividing the Janus vasculitis? Pathophysiology of eosinophilic granulomatosis with polyangitis. Autoimmun Rev. 2016 Feb;15(2):139-45.

    Witko-Sarsat, V., and S. Perruche. [Proteinase 3: a new danger signal and a double agent in vasculitis]. Med Sci (Paris)2016 32:450-2.


    Articles originaux de recherche:

    Martin KR, Kantari-Mimoun C, Yin M, Pederzoli-Ribeil M, Angelot-Delettre F, Ceroi A, Grauffel C, Benhamou M, Reuter N, Saas P, Frachet P, Boulanger CM, Witko-Sarsat V. Proteinase 3 Is a Phosphatidylserine-binding Protein That Affects the Production and Function of Microvesicles. J Biol Chem. 2016 May 13;291(20):10476-89.
    WEB Actualités de l'Institut Cochin

    Martin C, Ohayon D, Alkan M, Mocek J, Pederzoli-Ribeil M, Candalh C, Thevenot G, Millet A, Tamassia N, Cassatella MA, Thieblemont N, Burgel PR, Witko-Sarsat V.Neutrophil-expressed p21/waf1 Favors Inflammation Resolution in Pseudomonas aeruginosa Infection. Am J Respir Cell Mol Biol. 2016 May;54(5):740-50.

    Millet A*, Martin KR*, Bonnefoy F, Saas P, Mocek J, Alkan M, Terrier B, Kerstein A, Tamassia N, Satyanarayanan SK, Ariel A, Ribeil JA, Guillevin L, Cassatella MA, Mueller A, Thieblemont N, Lamprecht P, Mouthon L, Perruche S, Witko-Sarsat V. Proteinase 3 on apoptotic cells disrupts immune silencing in autoimmune vasculitis. J Clin Invest. 2015 Nov 2;125(11):4107-21.*equal contribution

    De Chiara A, Pederzoli-Ribeil M, Mocek J, Candalh C, Mayeux P, Millet A, Witko-Sarsat V Characterization of cytosolic proliferating cell nuclear antigen (PCNA) in neutrophils: antiapoptotic role of the monomer. J Leukoc Biol. 2013 99:723-731

    Dib H, Chafey P, Clary G, Federici C, Le Gall M, Dwyer J, Gavard J, Tamas N, Bussone G, Broussard C, Camoin L, Witko-Sarsat V, Tamby MC, Mouthon L. Proteomes of umbilical vein and microvascular endothelial cells reflect distinct biological properties and influence immune recognition.  Proteomics. 2012 Aug;12(15-16):2547-55.

    Bussone G, Tamby MC, Calzas C, Kherbeck N, Sahbatou Y, Sanson C, Ghazal K, Dib H, Weksler BB, Broussard C, Verrecchia F, Yaici A, Witko-Sarsat V, Simonneau G, Guillevin L, Humbert M, Mouthon L. IgG from patients with pulmonary arterial hypertension and/or systemic sclerosis binds to vascular smooth muscle cells and induces cell contraction.  Ann Rheum Dis. 2012 Apr;71(4):596-605.

    Bouayad D, Pederzoli-Ribeil M, Mocek J, Candalh C, Arlet JB, Hermine O, Reuter N, Davezac N, Witko-Sarsat VNuclear-to-cytoplasmic relocalization of the proliferating cell nuclear antigen (PCNA) during differentiation involves a chromosome region maintenance 1 (CRM1)-dependent export and is a prerequisite for PCNA antiapoptotic activity in mature neutrophils. J Biol Chem. 2012 Sep 28;287(40):33812-25.

    Gabillet J, Millet A, Pederzoli-Ribeil M, Tacnet-Delorme P, Guillevin L, Mouthon L, Frachet P, Witko-Sarsat VProteinase 3, the autoantigen in granulomatosis with polyangiitis, associates with calreticulin on apoptotic neutrophils, impairs macrophage phagocytosis, and promotes inflammation. J Immunol. 2012 Sep 1;189(5):2574-83.

    Witko-Sarsat V, Mocek J, Bouayad D, Tamassia N, Ribeil JA, Candalh C, Davezac N, Reuter N, Mouthon L, Hermine O, Pederzoli-Ribeil M, Cassatella MA. Proliferating cell nuclear antigen acts as a cytoplasmic platform controlling human neutrophil survival.  J Exp Med. 2010 Nov 22;207(12):2631-45.