Institut de recherche biomédicale
     
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    Equipe : Stress oxydant, prolifération cellulaire et inflammation

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    Thèmes de recherche


    Depuis 2000, notre groupe étudie le rôle des anomalies de production des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans la physiopathologie des maladies caractérisées par une prolifération et / ou une inflammation excessive comme les cancers, les hépatites, l'endométriose et les connectivites. Nous avons démontré que, selon leurs cibles moléculaires et le niveau de base des ROS produits par les cellules, les modulateurs du stress oxydant pouvaient avoir un effet pro-apoptotique (Malassagne, Gastroenterology, 2001; Ferret, Hepatology 2001; Bedda, Hepatol 2003; Laurent, Hepatology, 2004) ou un effet pro-prolifératif (Laurent, Cancer Res, 2005;  Alexandre, JNCI, 2006). Nous avons constaté que par rapport aux cellules normales, les cellules cancéreuses présentaient une sensibilité accrue à un stress oxydatif. Cette observation a servit de base pour développer une nouvelle stratégie de thérapie ciblée. La découverte que plusieurs médicaments anti-cancéreux exerçaient également leurs effets anti-tumoraux grâce à la génération de ROS nous a incités à étudier si la modulation des ROS dans ce contexte pourrait être approprié ou non (Alexandre, Int J Cancer, 2006). Nous avons montré que le Mangafodipir, une molécule originale modulatrice du stress oxydant est particulièrement en mesure d’avoir des effets synergiques avec certaines drogues de chimiothérapies à la fois in vitro et in vivo chez la souris sur le développement des cancer (Alexandre, JNCI, 2006) tout en protégeant les animaux des effets toxiques de la chimiothérapies, en particulier la toxicité neurologique (Coriat, JCI, 2014). Trois brevets ont été obtenus par l'Université Paris Descartes et une société spin-off créée pour soutenir les essais cliniques avec le mangafodipir. Jusqu'à présent, trois essais ont été réalisés avec ce composé dont deux sur le cancer.



    Pour découvrir, synthétiser et évaluer les nouveaux modulateurs du stress oxydatif avec des applications médicales potentielles, nous avons créé avec 10 laboratoires européens de chimie et de biologie, le consortium REDCAT (www.redcat-itn.eu). Ce consortium, créé par la commission européenne dans le cadre de son appel d’offre FP7, a jusqu'ici testé plus de 40 molécules originales avec certaines d'entre elles, en particulier les organotellurides (Coriat, Cell Death Dis 2011; Doering, J Med Chem, 2010) ou les coumarines, montrant des activités anti-tumorales très significatives.

    Le rôle des ROS sur la progression tumorale n'est pas seulement limité à la promotion de la prolifération des cellules cancéreuses et nous avons montré que les ROS peuvent également favoriser la dissémination tumorale par l'augmentation de l’expression de la protéase ADAM 9 (Montgaret, Int J Cancer, 2011). En outre, la production de ROS par les cellules tumorales en dépit d'une demi-vie très courte peut diffuser à l'extérieur des cellules cancéreuses et avoir un impact sur la viabilité des cellules environnantes. Cet effet de proximité (bystander) a été décrit par J Alexandre pendant son stage post-doctoral au MD Anderson Cancer Center à Houston montrant que les cellules tumorales stimulées par l'agent chimiothérapeutique produisaient des niveaux élevé de ROS qui pouvaient tuer à distance les cellules tumorales environnantes (Alexandre, Cancer Res, 2007). Nous avons étendu cette notion au système immunitaire puisque ROS produites par les cellules tumorales peuvent tuer les cellules immunocompétentes compromettre la réponse immunitaire anti-tumorale (Thomas- Schoemann, Int J Cancer, 2011 ).

    Notre groupe est également impliqué dans l’étude du rôle des ROS dans les maladies pro – prolifératives inflammatoires non tumorales comme l'endométriose, les connectivites (sclérodermie systémique et lupus) et certaines maladies infectieuses (acné, et infection herpétique et à  polyomavirus).



    Publications

    1. Coriat R, Alexandre J, Nicco C, Quinquis L, Benoit E, Chéreau C, Lemaréchal H, Mir O, Borderie D, Tréluyer JM, Weill B, Coste J, Goldwasser F, Batteux F. Treatment of oxaliplatin-induced peripheral neuropathy by intravenous mangafodipir. J Clin Invest. 2014 Jan. 124(1):262-72
    2. Thomas-Schoemann A, Batteux F, Mongaret C, Nicco C, Chéreau C, Annereau M, Dauphin A, Goldwasser F, Weill B, Lemare F, Alexandre J. Arsenic trioxide exerts  antitumor activity through regulatory T cell depletion mediated by oxidative stress in a murine model of colon cancer. J Immunol. 2012 Dec 1;189(11):5171-7.
    3. Coriat R, Nicco C, Chéreau C, Mir O, Alexandre J, Ropert S, Weill B, Chaussade S, Goldwasser F, Batteux F. Sorafenib-induced hepatocellular carcinoma cell death depends on reactive oxygen species production in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther. 2012 Oct;11(10):2284-93
    4. Coriat R, Marut W, Leconte M, Ba LB, Vienne A, Chéreau C, Alexandre J, Weill  B, Doering M, Jacob C, Nicco C, Batteux F. The organotelluride catalyst LAB027 prevents colon cancer growth in the mice. Cell Death Dis. 2011 Aug 11;2:e191
    5. Trachootham D, Alexandre J, Huang P. Targeting cancer cells by ROS-mediated mechanisms: a radical therapeutic approach? Nat Rev Drug Discov. 2009 Jul;8(7):579-91.