Institut de recherche biomédicale
     
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    Génétique, physiopathologie et approches thérapeutiques des maladies mentales

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    Responsables

     

    Notre groupe s'intéresse aux causes génétiques de formes non résolues de déficience intellectuelle, et aux causes génétiques de pathologies psychiatriques et neurologiques incluant les troubles du comportement autistique et l’anorexie nerveuse restrictive. Nos objectifs sont de i- développer des modèles cellulaires humains (iPS) obtenus à partir de cellules différenciées de la peau et des modèles murins de culture primaire de neurones afin de caractériser la morphologie cellulaire, les voies de signalisation perturbées dans les déficiences intellectuelles et iii- d’évaluer l’efficacité d’agents pharmacologiques susceptibles de restaurer les anomalies précédemment identifiées grâce à l’utilisation de modèles murins disponibles dans notre laboratoire.

     

    Thèmes de recherche


    La déficience intellectuelle est définie par un quotient intellectuel global (QI) inférieur à 70 associé à un déficit des capacités conceptuelles, sociales et pratiques survenant avant l'âge de 18 ans. Les étiologies sont nombreuses et incluent des facteurs génétiques et des facteurs environnementaux influençant le développement cérébral et le fonctionnement pré- et postnatal du cerveau. Les anomalies chromosomiques et génétiques représentent près de 40 à 50% des déficiences intellectuelles modérées ou sévères (QI <50). La majorité des gènes impliqués dans la survenue de ces affections code pour des protéines impliquées dans la formation ou le fonctionnement des synapses, ou pour des protéines impliquées dans la régulation de l’expression, ou de la dégradation de ces protéines synaptiques. Plusieurs de ces gènes ont été identifiés dans notre laboratoire au cours de ces 15 dernières années. Depuis 2007, avec l’avènement des technologies de séquençage nouvelle génération (NGS), quelques centaines de nouveaux gènes ont été impliqués dans des formes syndromiques ou non de déficience intellectuelle, et de très nombreuses mutations ont pu être identifiées sans que les conséquences fonctionnelles au niveau cérébral et synaptique ne soient investiguées. Les objectifs de nos travaux sont de i- développer des modèles cellulaires humains (Induced Pluripotent Stem Cells, iPS) obtenus à partir de cellules différenciées de la peau (fibroblastes), ii- développer des modèles de culture primaire de cellules (neurones et astrocytes) afin de caractériser la morphologie cellulaire, les trafics vésiculaires et les voies de signalisation perturbées dans les déficiences intellectuelles et iii- évaluer l’efficacité d’agents pharmacologiques susceptibles de restaurer in vitro et in vivo les anomalies précédemment identifiées grâce à l’utilisation de modèles murins disponibles dans notre laboratoire (OPHN1, IL1RAPL1, MECP2) ou en collaboration avec nos partenaires de la Clinique de la Souris (Illkirch).

     

     

     

    Notre équipe a développé 4 principaux thèmes de recherche :

     

     Publications marquantes

     

    Meziane H, Khelfaoui M, Morello N, Hiba B, Calcagno E, Reibel-Foisset S, Selloum M, Chelly J, Humeau Y, Riet F, Zanni G, Herault Y, Bienvenu T, Giustetto M, Billuart P. Fasudil treatment in adult reverses behavioural changes and brain ventricular enlargement in Oligophrenin-1 mouse model of intellectual disability. Hum Mol Genet. 2016 25(11):2314-232

    Delepine C, Meziane H, Nectoux J, Opitz M, Smith AB, Ballatore C, Saillour Y, Bennaceur-Griscelli A, Chang Q, Williams EC, Dahan M, Duboin A, Billuart P, Herault Y, Bienvenu T. Altered microtubule dynamics and vesicular transport in mouse and human MeCP2-deficient astrocytes. Hum Mol Genet. 2016 Jan 1;25(1):146-57.

    Lebrun N, Lebon S, Jeannet PY, Jacquemont S, Billuart P, Bienvenu T. Early-onset encephalopathy with epilepsy associated with a novel splice site mutation in SMC1A. Am J Med Genet A. 2015 Dec;167A(12):3076-81.

    Renaud J, Dumont F, Khelfaoui M, Foisset SR, Letourneur F, Bienvenu T, Khwaja O, Dorseuil O, Billuart P. Identification of intellectual disability genes showing circadian clock-dependent expression in the mouse hippocampus. Neuroscience. 2015 Nov 12;308:11-50.

    Delepine C, Nectoux J, Letourneur F, Baud V, Chelly J, Billuart P, Bienvenu T. Astrocyte Transcriptome from the Mecp2(308)-Truncated Mouse Model of Rett Syndrome. Neuromolecular Med. 2015 Dec;17(4):353-63.

    Rousseaud A, Delepine C, Nectoux J, Billuart P, Bienvenu T. Differential Expression and Regulation of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) mRNA Isoforms in Brain Cells from Mecp2(308/y) Mouse Model. J Mol Neurosci. 2015 Aug;56(4):758-67.

    Montjean R, Aoidi R, Desbois P, Rucci J, Trichet M, Salomon R, Rendu J, Fauré  J, Lunardi J, Gacon G, Billuart P, Dorseuil O. OCRL-mutated fibroblasts from patients with Dent-2 disease exhibit INPP5B-independent phenotypic variability relatively to Lowe syndrome cells. Hum Mol Genet. 2014 24(4):994-1006

     

    Actualités de l'équipe

    • Communication orale
      • « Altered microtubule-linked vesicular trafficking in MECP2-deficient astrocytes, new insight into Rett syndrome physiopathology », 1sr International meeting on Astrocytes in Paris (Octobre 1-3 2014)
    • Réseaux