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    Cycle cellulaire et physiopathologies hépatiques

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    Le foie est un organe essentiel qui remplit de nombreuses fonctions pour assurer le maintien de l'homéostasie. Son rôle prépondérant dans les processus de détoxification l’expose en permanence à différents facteurs de stress pouvant induire une multitude de lésions cellulaires. L'hépatocyte est la cellule la plus abondante du foie et est entourée par d'autres cellules non parenchymateuses constituant le micro-environnement. Chez l’adulte, les hépatocytes sont des cellules quiescentes et fortement différenciées, et présentent par ailleurs la caractéristique d’être polyploïdes. Dans les organismes eucaryotes, les cellules contiennent un génome diploïde généralement constitué de paires de chromosomes homologues. La polyploïdie se réfère à des gains dans le nombre de jeux de chromosomes homologues. Tout au long de la vie, les hépatocytes sont constamment soumis à différents facteurs de stress. Au-delà de ces injures tissulaires, les hépatocytes conservent la propriété unique d'auto-renouvellement et de restaurer la masse hépatique ad integrum. Dans ce contexte, notre équipe s’intéresse à déchiffrer comment la ploïdie, les stress métaboliques et génotoxiques ainsi que la réponse inflammatoire influent sur l'intégrité de la division de l’hépatocyte en contexte physio-pathologique.

     

    Thèmes de recherche

    La polyploïdisation (contenu cellulaire en ADN >2n) est l'un des changements le plus spectaculaire et drastique qui peut survenir au sein du génome. L'état diploïde (2n) est la norme pour les cellules de mammifères, cependant diverses études dans des tissus spécifiques ont démontré un rôle majeur de la conversion « diploïde-polyploïde » au cours de processus physiologiques (par exemple, embryogenèse, différenciation terminale…) mais aussi dans des conditions pathologiques (par exemple, stress génotoxique ou métabolique, processus de tumorigenèse).

    La polyploïdie hépatocytaire est une caractéristique du foie des mammifères et près de 50% des hépatocytes humains sont polyploïdes (4n). Toutefois, les rôles de cette polyploïdisation hépatocytaire demeurent pour le moment obscurs. Nos travaux précédents ont permis de démontrer que la polyploïdisation du tissu hépatique est initiée au cours de la croissance post-natale du foie et ceci par la mise en place d’évènements de cytocinèse incomplète. Nous avons également montré que la voie insuline/AKT joue un rôle prépondérant dans cette polyploïdisation physiologique. Tout au long de la vie, le foie est constamment exposé à différents facteurs de stress pouvant induire différentes lésions. En réponse à ces dernières, les hépatocytes conservent non seulement la propriété unique d'auto-renouvellement mais aussi celle de restaurer le foie ad integrum tout en préservant sa ploïdie et son intégrité génomique et ceci sous la surveillance de points de contrôle du cycle cellulaire. Par ailleurs, les conséquences d’une modification de la polyploïdisation intrinsèque du foie lors de la tumorigenèse hépatique restent source de débat.

    Le carcinome hépatocellulaire (CHC), cancer primitif du foie le plus courant et 3ème cause de mort par cancer dans le monde, est une pathologie hautement hétérogène tant d’un point de vue clinique, pathologique et moléculaire. Plus de 80 % des CHC se développent sur foie cirrhotique après une exposition à des facteurs de risques spécifiques tels que les infections virales de type hépatite B/C, la surconsommation d’alcool, les désordres métaboliques et les maladies génétiques rares. Cependant, les mécanismes conduisant à la transformation cellulaire des hépatocytes ne sont pas complètement compris. De nombreux travaux ont récemment démontré un rôle clé du microenvironnement tumoral (TME) dans la carcinogenèse. Le concept du TME est d’autant plus important dans le cancer du foie, car près de 80% des CHC émergent à partir d'un micro-environnement perturbé. Récemment, en utilisant des modèles de souris développant un CHC, nous avons démontré que LECT2 (une protéine chimiokine-like) et les cellules Natural Killer T (NKT) sont deux effecteurs interconnectés qui contrôlent les étapes d’initiation et de progression du CHC. Par ailleurs, nos données récentes ont également démontré que la réponse immunitaire conduite par LECT2 / NKT affecte sensiblement l'équilibre ploïdie / intégrité génomique au sein du tissu hépatique.

    Dans ce contexte, notre équipe s’intéresse à comprendre comment la ploïdie, le métabolisme, le stress génotoxique et la réponse inflammatoire influent sur l'intégrité de la division cellulaire et par conséquent affectent le processus de tumorigenèse.

    Trois projets principaux sont ainsi développés:

    1-Définir les mécanismes conduisant à la polyploïdisation du foie pathologique et ses conséquences fonctionnelles sur le devenir de la tumeur (C. Desdouets).

    2- Maintien de la ploïdie hépatocytaire et de l’intégrité génomique : Implication des points de contrôle métabolique et du cycle cellulaire (S.Celton-Morizur, C. Desdouets).

    3- Microenvironnement Immunitaire (LECT2 et NKTs): Contribution à l’hépatocarcinogenèse (J.P. Couty).

    Pour atteindre nos objectifs, la stratégie expérimentale inclue l’utilisation de modèles animaux associée avec des technologies centrales telles que la culture primaire d’hépatocytes, la régénération hépatique, la vidéo-microscopie en temps-réel, le tri cellulaire, l’analyse de l’expression génique. Par ailleurs, des collaborations avec des équipes cliniques nous permettent d’avoir accès à une large collection d’échantillons  hépatiques humains.

     

    Publications marquantes

    Gentric G, Maillet V, Paradis V, Couton D, L'Hermitte A, Panasyuk G, Fromenty B, Celton-Morizur S, Desdouets C. Oxidative stress promotes pathologic polyploidization in nonalcoholic fatty liver disease.J Clin Invest. 2015, 125(3):981-92.

    Lévy J, Cacheux W, Ait Bara M, L’Hermitte A, Lepage P, Fraudeau M, Trentesaux C, Lemarchand J, Durand A, Crain AM, Marchiol C, Renault G, Dumont F, Letourneur F, Delacre M, Schmitt A, Terris B, Perret C, Chamaillard M, Couty JP and Romagnolo B. Intestinal inhibition of Atg7 prevents tumor initiation through a microbiome-influenced immune response and suppresses tumor growth. Nature Cell Biology 2015, 17(8):1062-73.

    Gentric G, Desdouets C. Polyploidization in liver tissue. Am J Pathol. 2014,  Feb;184(2):322-31. 

    Merlen G., Gentric G., Celton-Morizur, S., Foretz M., Guidotti JE., Fauveau V., Leclerc J., Viollet B., Desdouets C. AMPKα1 controls hepatocyte proliferation independently of energy balance by regulating Cyclin A2 expression. Journal of Hepatology. 2014, Jan; 60(1):152-9.

    Anson M,Crain-Denoyelle AM, Baud V, Chereau F, Gougelet A, Terris B, Yamagoe S, Colnot S, Viguier M, Perret C and Couty JP. Oncogenic beta-catenin triggers an inflammatory response that determines the aggressiveness of hepatocellular carcinoma in mice. J Clin Invest. 2012, 122:586-99

    Espeillac, C., Mitchell, C., Celton-Morizur, S., Chauvin, C., Koka, V., Gillet, C., Albrecht, J. H., Desdouets, C., and Pende, M. S6 kinase 1 is required for rapamycin-sensitive liver proliferation after mouse hepatectomy. J Clin Invest (2011), 121, 2821-2832.

    Celton-Morizur S., Merlen.G., Couton D. and Desdouets C. The insulin/Akt pathway controls a specific cell division program that leads to generation of binucleated tetraploid liver cells in rodents. J Clin Invest. 2009, 119(7): p. 1880-7.




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