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    ALPK1, un acteur majeur de l’immunité innée face aux infections bactériennes

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    Une étude dirigée par Cécile Arrieumerlou

    Une étude dirigée par Cécile Arrieumerlou, parue dans la revue PLOS Pathogens,

    montre que la kinase ALPK1 joue un rôle majeur dans la réponse immunitaire innée déclenchée par la détection d’un sucre bactérien, l’heptose 1,7-bisphosphate (HBP), qui appartient à la voie de synthèse de la paroi des bactéries à Gram négatif. La bactérie Shigella flexneri (S. flexneri), responsable de dysenteries chez l’homme, a servi de modèle d’infection à cette étude.

    Les bactéries du genre Shigella sont responsables de dysenteries pour lesquelles il n’existe pas encore de vaccin.  Chaque année, 165 millions de personnes sont infectées par ces bactéries (essentiellement dans les pays en voie de développement) et plus de 500 000 personnes en meurent, principalement des enfants. L’infection se traduit par une inflammation aigüe de l’intestin qui perturbe fortement son fonctionnement et entraine les symptômes de diarrhées associés à l’infection.

    L’équipe de Cécile Arrieumerlou (Signalisation cellulaire et infections bactériennes, Inserm U1016/CNRS UMR8104/Université Paris Descartes) s’intéresse aux mécanismes moléculaires qui contrôlent la réponse inflammatoire des cellules épithéliales intestinales à la suite de l’infection par la bactérie S. flexneri, responsable de la forme endémique de la maladie. En particulier, elle étudie les voies de signalisation cellulaire qui régulent la production de cytokines inflammatoires telles que l’interleukine-8 (IL-8). Cette dernière favorise le recrutement de neutrophiles à proximité des sites d’infection et contribue fortement au phénomène d’inflammation aigüe. Afin d’identifier les protéines cellulaires qui régulent l’expression de l’IL-8 lors de l’infection, l’équipe a réalisé un criblage par la technique de siRNA sur génome entier qui permet de bloquer l’expression de chacun des gènes du génome. Deux candidats se sont avérés particulièrement intéressants : TIFA (TRAF-Interacting protein with a Forkhead-Associated domain) et TRAF6 (Tumor necrosis factor Receptor-Associated Factor 6), deux protéines partenaires dont l’oligomérisation entraîne l’activation du facteur de transcription NF-kB et en conséquence, la production d’IL-8. Ce processus est déclenché par la détection d’HBP, un métabolite qui entre dans la voie de synthèse du lipopolysaccharide de la paroi des bactéries à Gram négatif. En effet, des bactéries invalidées pour le gène codant l’enzyme de synthèse de l’HBP n’induisent plus l’oligomérisation de TIFA et TRAF6, ni l’activation de NF-kB et la production d’IL-8. Ces observations ont pu être étendues à l’infection par Salmonella typhimurium, une autre bactérie à Gram négatif qui cible les cellules épithéliales de l’intestin.

    Un criblage par siRNA de l’ensemble des kinases humaines a ensuite permis de montrer que la kinase ALPK1 (alpha-kinase 1) contrôle l’oligomérisation de TIFA et TRAF6 induite par la bactérie S. flexneri et, par conséquent, qu’elle est nécessaire pour la synthèse d’IL-8 (Figure).

    La découverte du rôle des molécules HBP et ALPK1 au cours de l’infection par la bactérie S. flexneri ouvre de nouvelles perspectives pour mieux comprendre le mode de régulation de l’inflammation au niveau moléculaire. HBP est un nouveau « PAMP » (Pathogen Associated Molecular Pattern) de S. flexneri, dont la détection est un évènement déclencheur de la sécrétion de cytokines inflammatoires. Trouver le récepteur intracellulaire (« sensor ») capable de détecter le HBP serait d’importance étant donné que ce métabolite est commun à la quasi-totalité des bactéries à Gram négatif. D’autre part, ALPK1 apparaît comme un pilier de la régulation de l’immunité innée déclenchée par la détection d’HBP, et pourrait ainsi être une cible de traitements pharmacologiques visant à moduler la réponse inflammatoire aux infections bactériennes à Gram négatif.

     

    Référence

    Milivojevic M, Dangeard AS, Kasper CA, Tschon T, Emmenlauer M, Pique C, Schnupf P, Guignot J, Arrieumerlou C. ALPK1 controls TIFA/TRAF6-dependent innate immunity against heptose-1,7-bisphosphate of gram-negative bacteria. PLoS Pathog. 2017 Feb 21;13(2):e1006224. doi: 10.1371

     

    Légende de l'image

    Images de microscopie montrant la production d’IL-8 dans des cellules traitées par un siRNA ciblant ALPK1 ou par un siRNA contrôle non spécifique. Les cellules ont été infectées par la bactérie S. flexneri (en vert) et marquées par un anticorps anti-IL-8 (IL-8 en rouge), la phalloïdine (F-actine en gris) et le Hoechst (ADN en bleu).

     

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