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    Nouveaux gènes de susceptibilité à la sclérodermie systémique

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    Equipe de Yannick Allanore

    L’équipe de Yannick Allanore a recherché des gènes associés à la sclérodermie systémique (SSc) par une méta-analyse trans-ethnique de données GWAS et identifié ainsi 2 nouveaux gènes, GSDMA et PRDM1, associés à la SSc.

     FigureLa sclérodermie systémique (SSc) est une maladie auto-immune caractérisée par une fibrose de la peau, puis généralisée, et par là même systémique, qui peut conduire à des défaillances d’organes. Bien qu’hétérogène, la SSc a des bases génétiques et il est admis que des facteurs à la fois génétiques et environnementaux conduisent à son développement. Au total, jusqu’à présent, 12 loci en dehors de HLA ont montré des associations fortes (p<5.0x10-8) avec la maladie.

    Malgré les progrès récents dans le traitement des autres maladies auto-immunes, avec notamment les agents thérapeutiques dits biologiques (immunothérapie passive), le traitement de la SSc reste très imparfait, et de nombreuses cibles potentielles sont toujours en cours d’étude.

    Les précédentes approches sur génome-entier (GWAS : genome-wide association study), dans d’autres maladies auto-immunes ont permis d’identifier des voies biologiques ou des cibles moléculaires ayant conduit à l’émergence de nouveaux traitements. Ainsi, il est permis d’espérer que des approches GWAS pourront permettre également dans la SSc de trouver de nouveaux traitements. Des approches GWAS par méta-analyses trans-ethniques ont permis d’identifier des gènes de susceptibilité et de mieux comprendre l’implication de certaines voies biologiques dans plusieurs maladies auto-immunes, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde.

    photoL’équipe de Yannick Allanore (Génétique du système immunitaire et rhumatismes inflammatoires) avec la participation de collaborateurs japonais a réalisé une méta-analyse trans-ethnique dans des population japonaises et européennes caucasiennes, suivie par 2 étapes de réplications (chez de nouveaux individus Japonais et Français puis chez des Italiens, Allemands et Américains du nord) comprenant au total 4436 cas de SSc et 14 751 contrôles. Des associations entre des polymorphismes nucléotidiques simples (SNPs) et les gènes voisins ont été évaluées. Les effets de plusieurs SNPs associés à la SSc sur la triméthylation de la lysine 4 de l’histone 3 (H3K4me3) ont été analysés. L’équipe a identifié 2 SNP, dans 2 loci, GSDMA et PRDM1, tous les 2 étant des gènes connus pour contribuer à la réponse immune et étant associés à certaines maladies auto-immunes (p=1.4×10−10 and 6.6×10−10, respectivement ; voir la figure). GSDMA a montré une association avec le sous-type cutanée limité de la SSc. L’équipe a également répliqué et clarifié des associations de loci déjà identifiés tel que TNFAIP3. PRDM1 code pour BLIMP1, un facteur de transcription qui régule la prolifération des cellules T et la différenciation des plasmocytes. Le top SNP au site GSDMA était un variant faux-sens et il était corrélé avec l’expression des gènes situés à proximité, ce qui pourrait expliquer l’association à ce site. L’étude a également mis en évidence différents antigènes HLA comme associés à la maladie. Les analyses cellulaires in silico, ont suggéré l’importance des lymphocytes T CD4 naïfs dans les processus biologiques de la maladie.

    En conclusion, les gènes GSDMA et PRDM1 sont associés à la SSc. Ces résultats apportent de nouvelles connaissances dans les bases génétiques et physiopathologiques de la SSc.

     

    Référence

    Terao C, Kawaguchi T, Dieude P, Varga J, Kuwana M, Hudson M, Kawaguchi Y, Matucci-Cerinic M, Ohmura K, Riemekasten G, Kawasaki A, Airo P, Horita T, Oka A, Hachulla E, Yoshifuji H, Caramaschi P, Hunzelmann N, Baron M, Atsumi T, Hassoun P, Torii T, Takahashi M, Tabara Y, Shimizu M, Tochimoto A, Ayuzawa N, Yanagida H, Furukawa H, Tohma S, Hasegawa M, Fujimoto M, Ishikawa O, Yamamoto T, Goto D, Asano Y, Jinnin M, Endo H, Takahashi H, Takehara K, Sato S, Ihn H, Raychaudhuri S, Liao K, Gregersen P, Tsuchiya N, Riccieri V, Melchers I, Valentini G, Cauvet A, Martinez M, Mimori T, Matsuda F, Allanore Y. Transethnic meta-analysis identifies GSDMA and PRDM1 as susceptibility genes to systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017 Mar 17. doi: 10.1136. PMID:28314753.

     

    Contact chercheur

    Yannick Alanore :

     

    Légendes

    de la figure : Méta-analyse trans-ethnique d’approches sur génome-entier (GWAS) montrant plusieurs loci de susceptibilité à la maladie. Les résultats de la méta-analyse sont montrés en QQ plot et Manhattan plot. Les nouveaux loci et ceux déjà connus ayant une forte association statistique sont montrés dans le Manhattan plot.

    de la photo : Epaississement dermique, horizontalisation des fibres de collagène et infiltrat inflammatoire péri-vasculaire, observés dans chez un patient atteint de SSc.