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    Quand le PCNA migre, les cellules cancéreuses festoient

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    Equipes "Neutrophiles et vascularites" & "Hématopoïèse normale et pathologique"

    W-S.V_FigureA-pcna_dna_tricolorDes chercheurs ont découvert que la protéine PCNA, importante dans les mécanismes de réplication et de réparation de l’ADN, migrait dans le cas de leucémies aiguës myéloïdes depuis le noyau, sa localisation normale, vers le cytoplasme.

    Ce nouvel emplacement permettrait de « nourrir » les cellules cancéreuses en glucose, assurant leur survie.

     

    Connaissez-vous le « maestro de la réplication » ?

    ©©Céline Richard/plateforme d’imagerie de l’Institut Cochin©©Céline Richard/plateforme d’imagerie de l’Institut CochinC’est ainsi que les chercheurs surnomment le PCNA (pour proliferating cell nuclear antigen), une protéine au rôle bien particulier dans le noyau des cellules : en s’associant avec d’autres molécules, elle y coordonne la réplication et la réparation de l’ADN. Une équipe de chercheurs parisiens associant Véronique Witko-Sarsat, Didier Bouscary et Olivier Hermine a cependant constaté que chez la moitié des patients atteints de leucémie aiguë myéloïde (LAM) au moment du diagnostic, la protéine PCNA est anormalement localisée dans le cytoplasme . On parle alors du PCNA cytoplasmique. « Nous savions de précédentes recherches menées sur les neutrophiles – un type de globules blancs sanguins – que le fait que le PCNA soit situé dans le cytoplasme joue un rôle dans la survie cellulaire, de façon générale. La proportion sérieuse – 50 % de patients atteints de LAM présentant cette localisation cytoplasmique du PCNA – observée au diagnostic suggère qu’il s’agit d’un mécanisme important et assez ubiquitaire pour favoriser la survie des cellules leucémiques », explique Véronique Witko-Sarsat. Les chercheurs ont notamment découvert que le PCNA se retrouvait dans le cytoplasme dans les lignées de cellules leucémiques devenues résistantes à la daunorubicine, un médicament majeur utilisé en chimiothérapie contre les LAM. Ils ont également mis le doigt sur un des mécanismes qui permet le maintien en vie de ces cellules leucémiques : parce qu’elle peut s’associer à des enzymes glycolytiques, le PCNA cytoplasmique contrôle le métabolisme du glucose, appelé glycolyse, lequel fournit de l’énergie à la cellule. « Les cellules leucémiques et résistantes avec le PCNA cytoplasmique ont une glycolyse anormalement élevée. L’énergie produite par cette glycolyse “déchaînée” est d’ailleurs mise à profit pour stimuler, encore plus, l’export actif du PCNA du noyau vers le cytoplasme », décrit la chercheuse. Les options thérapeutiques manquent aujourd’hui cruellement pour traiter les LAM. « Le traitement principal, qui associe la daunorubicine et l’aracytine, s’attaque à la conséquence de la maladie, c’est-à-dire la prolifération des cellules. Du coup, il tue les cellules qui se divisent, et en particulier les cellules cancéreuses. Sauf qu’il y a de nombreuses cellules saines qui se divisent dans notre organisme et qui vont malheureusement être détruites par ce traitement. Les conséquences sont lourdes pour les patients », assure Véronique Witko-Sarsat. Les mécanismes originaux découverts par la chercheuse et ses collaborateurs ouvrent ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques. L’implication de PCNA dans la glycolyse pourrait par exemple permettre le développement de traitements qui ciblent directement PCNA cytoplasmique, comme des peptides ou de petites molécules chimiques d’ores et déjà brevetées, et donc de couper un des moyens par lequel les cellules leucémiques assurent leur survie.  

    Alice Bomboy -  Science & Santé n°34 (janvier-février 2017_p.6)

    Publication :

    Ohayon D, De Chiara A, Chapuis N, Candalh C, Mocek J, Ribeil JA, Haddaoui L, Ifrah N, Hermine O, Bouillaud F, Frachet P, Bouscary D, Witko-Sarsat V.
    Cytoplasmic proliferating cell nuclear antigen connects glycolysis and cell survival in acute myeloid leukemia.
    Sci Rep. 2016 Oct 19;6:35561.

     

    Contact Institut Cochin :

    Véronique Witko-Sarsat : Didier Bouscary :

    Légende photo : Au cours de la réplication, PCNA apparaît sous forme de trimère au centre duquel se glisse l'ADN (image de modélisation moléculaire).
    Dans les cellules sensibles à la chimiothérapie (à gauche), PCNA (marqué en rouge) est dans le noyau (bleu). Dans celles résistantes (à droite), le PCNA est dans le cytoplasme.