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    Étude du récepteur à la transferrine de type 2 dans l’érythropoïèse

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    Cyrielle Richard

     

    Mardi 17 décembre 2019, 14h

    Salle Rosalind Franklin

    Institut Cochin, Bâtiment Méchain
    22 rue Méchain, Paris 7504


    Directrice de thèse : Frédérique Verdier

     

    Résumé :

    L’érythropoïèse est le processus de production des globules rouges à partir de cellules souches présentes dans la moelle osseuse. Grâce à l’hémoglobine qu’ils contiennent, les globules rouges vont permettre l’oxygénation de l’organisme en transportant l’oxygène depuis les poumons vers les autres tissus. L’hémoglobine contenant des atomes de fer, sa synthèse va nécessiter l’import de conséquentes quantités de fer, faisant de l’érythropoïèse le processus le plus consommateur en fer de l’organisme. Cet import se fait dans les cellules se différenciant en globules rouges, appelés érythroblastes, via le récepteur à la transferrine de type 1 (TFR1). La biodisponibilité du fer étant réduite d’une part, et son accumulation étant toxique d’autre part, une balance constante s’opère entre l’import de fer dans l’organisme et le taux d’érythropoïèse. Le récepteur à la transferrine de type 2 (TFR2), homologue de TFR1, est exprimé par les érythroblastes, et facilite l’expression du récepteur à l’érythropoïétine (EPOR), régulateur positif majeur de l’érythropoïèse. De plus, TFR2 joue un rôle de senseur de la concentration circulante de fer, et l’érythropoïèse est grandement retardée en son absence. De ce fait, il pourrait ajuster le taux d’érythropoïèse à la concentration de fer circulante. Nos travaux ont eu pour objectif de mieux comprendre le rôle de TFR2 dans la régulation de l’érythropoïèse et de caractériser sa signalisation.

    Nous avons identifié un nouveau partenaire de TFR2, la Sérine/Thréonine kinase Myotonic dystrophy-Related kinase CDC42-binding Kinase α (MRCKα), et montrons qu’elle interagit également avec le partenaire connu de TFR2, l’EPOR, dans les érythroblastes humains. MRCKα régule le cytosquelette en phosphorylant la myosine, et son expression est régulée par la concentration intracellulaire en fer. MRCKα affecte le trafic d’EPOR, de TFR2, ainsi que de TFR1. En son absence, la différenciation terminale et la synthèse d’hémoglobine sont retardées – démontrant un rôle de MRCKα dans la régulation de l’érythropoïèse.

    Afin de préciser le rôle de TFR2 dans l’érythropoïèse, nous avons cherché à identifier des gènes dont il régule l’expression. Nous montrons que TFR2 régule la ferroportine (FPN), seul exportateur de fer de l’organisme. FPN, récemment identifiée dans les globules rouges, est impliquée dans la gestion du stress oxydant. Nous montrons qu’elle est exprimée par les érythroblastes, et est importante pour la gestion du stress oxydant généré par l’entrée de fer dans les érythroblastes immatures. Nos travaux suggèrent une nouvelle implication de TFR2 érythroïde comme effecteur du maintien de l’homéostasie du fer via la FPN.