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    Fonction de l’IL-7 dans l’immunité muqueuse

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    Le système immunitaire associé aux muqueuses constitue une partie essentielle des défenses de l’organisme contre les infections pathogènes. Au cours des dernières années, le laboratoire a identifié l’interleukine 7 (IL-7) comme une cytokine produite par les muqueuses au cours des premières heures suivant leur infection (Ponte et al. 2017). Or, nous avons également démontré que cette cytokine stimule le recrutement des cellules immunitaires vers les tissus (Beq et al 2009) et pourrait donc participer à la mise en place des réponses immunitaires muqueuses. Le but de cette partie du projet du laboratoire est de mieux comprendre les mécanismes mis en œuvre dans les muqueuses en réponse aux infections. Nous étudions les mécanismes impliqués dans la production d’IL-7 dans les tissus et ses conséquences sur la physiologie des muqueuses. Nous explorons également l’utilisation de l’IL-7 comme adjuvant de vaccination muqueuse pour stimuler le développement d’une immunité muqueuse forte et prolongée permettant d’induire une protection efficace aux portes d’entrées des pathogènes dans l’organisme.

     

    Mécanismes d’action de l’IL-7 dans la muqueuse digestive

    Responsable du projet  Anne Couëdel-Courteille (MCU Paris Diderot)

    Contact anne.couedel@inserm.fr - tel : +33 1 40 51 65 41

     

    Objectifs

    Nos expériences réalisées chez le macaque en phase aiguë d’infection SIV (Ponte et al, 2017) montrent qu’il existe, dans la muqueuse intestinale, des cellules capables de répondre à l’IL-7 en produisant des chimiokines. Parmi les cellules du système immunitaire composant les muqueuses, certaines sont connues pour exprimer le récepteur à l’IL-7 (lymphocytes T, cellules présentatrices d’antigènes) et/ou pour leur capacité à produire des chimiokines. Cependant, de nombreux autres types cellulaires participent à l’architecture et au fonctionnement des muqueuses (cellules épithéliales, fibroblastes, cellules endothéliales et musculaires lisses des parois des vaisseaux sanguins et lymphatiques). Ces cellules sont également décrites comme pouvant exprimer le récepteur à l’IL-7 sous certaines conditions de stimulation et participent donc sans doute à l’activation de la réponse immunitaire muqueuse.

    Les questions posées

    Les objectifs de ce projet sont d’identifier les cellules de la muqueuse intestinale capables de répondre à l’IL-7 et d’analyser leurs contributions aux migrations cellulaires observées dans la muqueuse intestinale suite à une stimulation par l’IL-7 in vivo.

     

    Infiltration lymphocytaire dans la muqueuse iléale de macaques infectés par SIVmac. Les lymphocytes T sont marqués par un anti CD3 (rouge), un anti CD4 (vert, photo de gauche) et un anti CD8 (vert, photo de droite). Les noyaux cellulaires, colorés au DAPI, apparaissent en bleu.

     

     Voies de signalisation du récepteur à IL-7 dans des cellules stromales

    Responsable du projet  Magali Mas (MCU Paris Descartes)

    Contact magali.mas@inserm.fr - tel : +33 1 40 51 65

     

    Objectifs

    La voie de transduction de signal induite après stimulation du récepteur à l’IL-7 (IL-7R), bien décrite dans les lymphocytes T, aboutit, via l’activation des voies JAK/STAT et PI3K, à l’augmentation du métabolisme, à la stimulation de la survie et à la prolifération des cellules T, permettant ainsi une régulation fine de l’homéostasie de ces cellules. Cependant, la voie de transduction du signal induit par l’IL-7 dans les cellules stromales (cellules épithéliales, fibroblastes, cellules endothéliales et musculaires lisses des parois des vaisseaux sanguins et lymphatiques…) des tissus reste méconnue.

    Les questions posées

    Cette partie du projet vise à explorer les voies de transduction du signal dans différents types de cellules stromales humaines et simiennes, en particulier les cellules endothéliales et les fibroblastes. Ces expériences seront réalisées par Western blot, immunohistochimie sur des coupes de tissus et analyse protéomique.

     

    IL-7 comme adjuvant de vaccination muqueuse

    Responsable du projet Magali Rancez (CR CNRS)

    Contact magali.rancez@inserm.fr - tel : +33 1 40 51 65 14

    Objectifs

    La transmission de la plupart des infections virales et bactériennes passe par voie muqueuse. Dans le cas du VIH, la dissémination du virus dans l’organisme est détectable dès les premières heures suivant l’exposition au virus (Ribeiro Dos Santos et al. 2011). De plus, ce virus tire parti de la physiologie de cellules qu’il infecte pour échapper à la reconnaissance par le système immunitaire, ce qui limite l’efficacité des vaccins systémiques actuellement testés. Le développement d’un protocole de vaccination susceptible d’induire une immunité muqueuse forte est donc capital pour permettre de bloquer l’infection dans les muqueuses, avant l’infection des cellules cibles et la dissémination du virus dans l’organisme. Or, les protocoles d’immunisation par voie systémique ne permettent pas la mise en place d’une telle immunité. Il est donc primordial, pour protéger les populations humaines contre cette infection, de développer des adjuvants permettant d’augmenter la réponse immunitaire muqueuse induite par l’administration d’antigènes par voie muqueuse.

    Les questions posées

    Le but de cette partie du projet est de développer une approche originale de vaccination muqueuse, basée sur l’utilisation de la nouvelle propriété de l’IL-7 mise en évidence au laboratoire (Beq et al. 2009). Ce projet vise à exploiter la capacité de l’IL-7 à induire, via la stimulation de la production locale de chimiokines, la relocalisation massive des cellules du système immunitaire dans les muqueuses. Cette propriété de l’IL-7 sera mise à profit pour favoriser la prise en charge d’antigènes administrés par voie muqueuse, ce qui permettra d’établir une réponse immunitaire muqueuse qui, via la production locale d’anticorps susceptibles de neutraliser le virus avant sa pénétration dans l’organisme, devrait permettre de bloquer l’infection. Ces études sont réalisées dans les modèles murin et PNH.

     

    Le groupe

    Ce travail a été réalisé par Rosalie Ponte et Sandrine Logerot (Doctorantes, Université Paris Descartes, ANRS), Suzanne Figueiredo-Morgado (Ingénieure INSERM), Bénédicte Charmeteau de-Muylder (Technicienne INSERM), et des étudiants en Master.

     

    Publications marquantes

    Ponte, R., M. Rancez, S. Figueiredo-Morgado, J. Dutrieux, V. Fabre-Mersseman, B. Charmeteau-de-Muylder, T. Guilbert, J.P. Routy, R. Cheynier and A. Couedel-Courteille. (2017) Acute Simian Immunodeficiency Virus Infection Triggers Early and Transient Interleukin-7 Production in the Gut, Leading to Enhanced Local Chemokine Expression and Intestinal Immune Cell Homing. Front Immunol,. 8: p. 588.

    Rancez M., Couëdel-Courteille A. and Cheynier R. (2012) Chemokines at mucosal barriers, impact on HIV infection. Cytokine & Growth Factor Reviews. 23(4-5):233-43.

    Ribeiro Dos Santos P., Rancez M., Prétet J.L., Michel-Salzat A., Messent V., Bogdanova A., Couëdel-Courteille A., Souil E., Cheynier R. and Butor C. (2011) Rapid Dissemination of SIV Follows Multisite Entry after Rectal Inoculation. PLoS One. 6(5): e19493.

    Parker R., Dutrieux J., BeqS., Lemercier B., Rozlan S., Fabre-Mersseman V., Rancez M., Gommet C., Assouline B., Rancé I., Lim A., Morre M. and Cheynier R. (2010) Interleukin-7 Treatment Counteracts IFNa Therapy-Induced Lymphopenia and Stimulates SIV-specific CTL Responses in SIV-infected Rhesus Macaques. Blood; 116 :5589-99.

    Beq S., Rozlan S., Gautier D., Parker R., Mersseman V., Schilte C., Assouline B., Rancé I., Lavedan P., Morre M. and Cheynier R. (2009) Injection of Glycosylated Recombinant Simian IL-7 Provokes Rapid and Massive T-cell Homing in Rhesus Macaques. Blood, 114 :816-825.

    Beq S., Nugeyre M.T., Ho Tsong Fang R., Gautier D., Legrand R., Schmitt N., Estaquier J., Barré-Sinoussi F., Hurtrel B., Cheynier R. and Israël N. (2006) Interleukin-7 Induces Immunological Improvement in SIV-infected Rhesus Macaques under antiviral therapy. Journal of Immunology. 176: 914-922.

     

    Soutiens financiers

    Ces projets sont soutenus par l’ANRS, SIDACTION et l’IDMIT.

     

     

     

     

     

    Equipes du département