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    Physiopathologie de l’infection HIV/SIV

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    Les phases précoces de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) restent difficile à étudier chez l’homme mais sont fondamentales dans l’évolution de la pathologie.

    L’infection de macaques par le virus de l’immunodéficience simienne (SIV) est le modèle expérimental dont la physiopathologie se rapproche le plus de l’infection humaine par le VIH. Il permet l’étude des évènements survenant dans les premiers jours suivant l’infection dans les tissus et en particulier dans la muqueuse digestive, site dont l’importance est aujourd’hui avérée tant comme site de réplication virale que comme lieu supportant la mise en place de la réponse immunitaire.

    Cette partie de l’activité du laboratoire vise à étudier les phases précoces de l’infection SIV chez le macaque pour identifier les mécanismes impliqués dans la mise en place de la réponse immunitaire et leurs conséquences physiopathologiques. Nous explorons l’expression des cytokines, acteurs essentiels pour le contrôle des infections virales, dans les tissus et en mesurons l’impact physiologique, que ce soit pour leur action antivirale directe (en particulier pour les Interférons) ou indirecte par la stimulation de la réponse immune (en stimulant sa mise en place ou sa capacité effectrice), mais aussi pour leurs conséquences pathologiques.

    Nous participons également à l’analyse de l’impact d’un traitement par l’IL-7 chez des patients en phase chronique d’infection VIH, mauvais répondeurs immunologiques à une thérapie antirétrovirale. Dans cette étude clinique, nous avons mesuré plus spécifiquement l’effet de l’administration thérapeutique d’IL-7 sur l’évolution des réservoirs viraux.

     

     

     

    Implication des Interférons dans la physiopathologie de l’infection HIV/SIV

    Responsable du projet  Rémi Cheynier

    Contact remi.cheynier@inserm.fr - tel : +33 1 40 51 65 41

     

    Objectifs

    La famille des interférons de type I de primates est composée des IFN-α, β, ε, κ et ω. Le groupe des IFN-α est composé de 12 protéines génétiquement très proches interagissant avec le même récepteur cellulaire. Ces IFNs sont produits rapidement en réponse aux infections virales et participent à la fois au contrôle de la réplication virale et à la mise en place de la réponse immunitaire adaptative. Malgré cette proximité génétique, la conservation de la diversité des IFN-α chez les mammifères suggère qu’ils diffèrent dans leur expression et/ou dans leur fonction. Cependant, la spécificité de ces différentes molécules antivirales reste encore mal comprise. Ce projet vise d’une part à identifier les sous-types d’IFN-α produits dans les organes au cours de la phase aiguë d’infection SIV et d’autre part à en analyser la fonction. Dans le modèle macaque infecté par le SIVmac, nous avons montré que certains des sous types d’IFN-α exprimés dans le thymus pendant la phase aiguë de l’infection présentent une activité antivirale importante. Cependant, certaines de ces cytokines présentent également une activité anti-proliférative sur les thymocytes ce qui a pour conséquence de diminuer la production thymique dès les premiers jours de l’infection aiguë (Dutrieux et al. 2014). 
    Expression de chimiokines dans le thymus de macaques infectés par le SIVmac. L’expression des chimiokines CCL25 (panneau du haut) et CCL19 (panneau du bas) sont identifiées par hybridation in situ (violet) dans le cortex (C) ou la médulla (M) thymiques de macaques au jour 3 post-infection.

     

     

    Les questions posées

    Nous explorons les propriétés anti-virales et anti-prolifératives des différents INF-α humains pour pouvoir éventuellement proposer l’utilisation thérapeutique d’autres IFN-α en complément du seul utilisé pour l’instant en clinique, l’INF-α2a

    En Collaboration avec l’équipe dirigée par Anne Hosmalin à l’Institut Cochin, nous étudions également le rôle des IFN-l dans la physiopathologie des infections VIH-1 et VIH-2.

     

    Physiopathologie de l’infection SIV aiguë

    Responsable du projet  Anne Couëdel-Courteille (MCU Paris Diderot)

    Contact anne.couedel@inserm.fr - tel : +33 1 40 51 65 41

     

    Objectifs

    Nous avons mis en évidence que dans les premiers jours de l’infection par SIV, une augmentation transitoire de la production d’IL-7 est observée dans la muqueuse digestive des macaques. Cette production d’IL-7 endogène, conduit à l’augmentation de la production dans cet organe d’un ensemble de chimiokines capables d’attirer de nombreuses cellules immunitaires et en particulier des cellules T CD8+ et des macrophages. Cette étude nous permet de proposer que l’IL-7 constituerait un signal de danger produit précocement après infection qui permet de recruter des cellules immunitaires au site d’infection virale et d’initier ainsi la réponse immune anti-virale (Ponte et al. 2017).

    Les questions posées

    Ces résultats nous conduisent à rechercher maintenant les cellules de la muqueuse intestinale capables d’augmenter rapidement leur production d’IL-7 en réponse à l’infection et à explorer les signaux déclenchant cette surproduction d’IL-7.

    Nous évaluons également l’impact de la production augmentée d’IL-7 durant les premiers jours d’infection par SIV sur la mise en place du réservoir et sur la réponse immune anti-SIV.

    Expression de l’IL-7 dans la muqueuse iléale au jour 10 d’infection SIVmac. L’IL7 apparaît en rouge, la cytokératine en vert et les noyaux cellulaires en bleu.

     

    Utilisation de l’IL-7 comme agent immunothérapeutique 

    Responsable du projet  Magali Rancez (CR CNRS)

    Contact magali.rancez@inserm.fr - tel : +33 1 40 51 65 14

    Objectifs

    Cette partie de l'activité de l'équipe vise à évaluer la pertinence d'utiliser l'IL-7 à des fins thérapeutiques chez des patients infectés par le VIH. En effet, les propriétés physiologiques bien connues de l'IL-7 dans la régulation homéostatique du compartiment des lymphocytes T en font un candidat idéal pour permettre aux patients de reconstruire un compartiment de lymphocytes T CD4 + avec un répertoire diversifié. Cependant, cette cytokine peut également stimuler la réplication virale ce qui pourrait avoir pour conséquence d’augmenter le réservoir viral des patients.

    En collaboration avec Cythéris SA, nous avons évalué les conséquences de l'administration d’IL-7 chez des macaques rhésus infectés par SIVmac et démontré que ce traitement bien toléré permet une reconstitution spectaculaire des populations lymphocytaires T grâce à la prolifération des cellules périphériques résiduelles et surtout grâce à une activité thymique accrue (Beq et al., 2006).

    Plus récemment, l'IL-7 a été utilisée dans plusieurs essais cliniques chez des patients infectés par le VIH présentant une réponse immunologique médiocre à la thérapie antirétrovirale, pour stimuler la reconstitution de leurs populations de cellules T. Chez ces volontaires, nous avons plus spécifiquement étudié l'impact de la thérapie par l'IL-7 sur l'évolution des réservoirs du VIH (Logerot et al. Submitted)

    Les questions posées

    Comme la plupart des thérapies utilisant des protéines recombinantes, le traitement par l’IL-7 peut induire le développement d’une immunité humorale dirigée contre la cytokine. Nous évaluons actuellement les conséquences de cette immunité, en particulier sur le développement d’anticorps neutralisants anti-IL-7, sur l’homéostasie lymphocytaire T chez les patients participant à l’essai clinique INSPIRE 3.

     

    Utilisations thérapeutiques de l’IL-7.

     

    Le groupe

    Ces projets ont été réalisés par Faten El Asmi (Post-doc ANRS), Jacques Dutrieux, Rosalie Ponte and Sandrine Logerot (Doctorants Paris Diderot), Suzanne Figueiredo-Morgado (Ingénieure INSERM), Bénédicte Charmeteau de-Muylder (technicienne INSERM), et des étudiants en Master.

    Publications marquantes

    Logerot S, M. Rancez, B. Charmeteau-De Muylder, S. Figueiredo-Morgado, S. Rozlan, G. Tambussi, S. Beq, A. Couëdel-Courteille And R. Cheynier. HIV reservoir dynamics in HAART-treated poor immunological responder patients under IL-7 therapy. AIDS. 2018 32(6):715-720.

    Ponte, R., M. Rancez, S. Figueiredo-Morgado, J. Dutrieux, V. Fabre-Mersseman, B. Charmeteau-de-Muylder, T. Guilbert, J.P. Routy, R. Cheynier and A. Couedel-Courteille. Acute Simian Immunodeficiency Virus Infection Triggers Early and Transient Interleukin-7 Production in the Gut, Leading to Enhanced Local Chemokine Expression and Intestinal Immune Cell Homing. Front Immunol, 2017. 8: p. 588.

    Ponte R., V. Mehraj, P. Ghali, A. Couedel-Courteille, R. Cheynier and J.P. Routy, Reversing Gut Damage in HIV Infection: Using Non-Human Primate Models to Instruct Clinical Research. EBioMedicine, 2016. 4: p. 40-9.

    Dutrieux J., Fabre-Mersseman V., Charmeteau-De Muylder B., Rancez M., Ponte R., Rozlan S., Figueiredo-Morgado S., Bernard A., Beq S., Couëdel-Courteille A. and CheynierR. (2014) Modified interferon-a subtypes production and chemokine networks in the thymus during acute simian immunodeficiency virus infection, impact on thymopoiesis. AIDS. 28(8):1101-13.

    Ribeiro Dos Santos P., Rancez M., Prétet J.L., Michel-Salzat A., Messent V., Bogdanova A., Couëdel-Courteille A., Souil E., Cheynier R. and Butor C. (2011) Rapid Dissemination of SIV Follows Multisite Entry after Rectal Inoculation. PLoS One. 6(5): e19493.

    Parker R., Dutrieux J., BeqS., Lemercier B., Rozlan S., Fabre-Mersseman V., Rancez M., Gommet C., Assouline B., Rancé I., Lim A., Morre M. and Cheynier R. (2010) Interleukin-7 Treatment Counteracts IFNa Therapy-Induced Lymphopenia and Stimulates SIV-specific CTL Responses in SIV-infected Rhesus Macaques. Blood; 116 :5589-99.

    Beq S., Nugeyre M.T., Ho Tsong Fang R., Gautier D., Legrand R., Schmitt N., Estaquier J., Barré-Sinoussi F., Hurtrel B., Cheynier R. and Israël N. (2006) Interleukin-7 Induces Immunological Improvement in SIV-infected Rhesus Macaques under antiviral therapy. Journal of Immunology. 176: 914-922.

    Soutiens financiers

    Ces programmes sont soutenus par l’ANRS, SIDACTION, l’ANRT et Cytheris SA.

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Equipes du département