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    NOS2 et IL4I1 dans le mélanome, groupe A. Prévost-Blondel

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    Etude des propriétés immuno-régulatrices des enzymes NOS2 et IL4I1 au stade précoce de développement tumoral

     

     

    Responsable : Armelle Prévost-Blondel

    Contact : armelle.blondel@inserm.fr – Téléphone : +33 1 40 51 65 24

     

    Objectifs

    Le mélanome résulte de la transformation et de la prolifération non contrôlée de mélanocytes. La progression métastatique a lieu lorsque des cellules de la tumeur primaire disséminent localement vers la peau ou le ganglion drainant la tumeur, ou vers des organes à distance tels que les poumons et le cerveau. Le traitement est efficace lorsque le patient subit une exérèse de la tumeur primaire à un stade précoce de la maladie, mais le mélanome métastatique est une des formes les plus agressives de cancer. D’autre part, il est considéré comme une tumeur immunogène pour plusieurs raisons : 1) Ce cancer est, dans de rares cas, susceptible de régresser spontanément et l’étude histologique de ces zones de régression met en évidence la présence d’un infiltrat lymphocytaire T conséquent. 2) Il a été observé une plus forte incidence du mélanome chez les individus sous traitement immunosuppresseur suite à une transplantation d’organe. 3) Des études cliniques ont démontré une association entre auto-immunité (développement notamment d’un vitiligo) et survie chez les patients atteints de mélanome. Lors des dernières décennies, de nombreux protocoles d’immunothérapie ont été menés mais jusqu’à récemment, aucun essai clinique randomisé n’avait permis d’augmenter significativement la survie des patients atteints de mélanome. Lors des dernières décennies, de nombreux protocoles d’immunothérapie ont été menés avec pour objectif de restaurer l’activité anti-tumorale des cellules immunitaires dites « épuisées ». Jusqu’à récemment, aucun essai clinique randomisé n’avait permis d’augmenter significativement la survie des patients atteints de cancer, mais l’utilisation des anti-CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4) en 2011 et anti-PD-1 (Programmed Death receptor-1) en 2014 a révolutionné le traitement du mélanome métastatique.

    Notre équipe étudie le rôle immuno-régulateur de deux enzymes susceptibles de constituer de nouvelles cibles thérapeutiques : la synthétase de l’oxyde nitrique inductible (Nitric Oxide Synthase 2 - NOS2) et l’IL-4 Induced gene 1 (IL4I1), impliquées respectivement dans le métabolisme de l’arginine et de la phénylalanine. Ce projet repose sur nos données récentes suggérant un rôle de ces enzymes dans l’échappement du mélanome à la surveillance immunitaire. Ainsi, l’identification de nouvelles cibles est fondamentale, non seulement pour comprendre la complexité des relations entre la cellule tumorale et son microenvironnement, mais aussi pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques destinées aux patients atteints de cancer.

     

    Le groupe

    PREVOST-BLONDEL Armelle, Group Leader

    Armelle Prévost-Blondel studied Biochemistry and Immunology at the University Pierre and Marie Curie at Paris and received in 1996 her PhD in Immunology conducted in the lab of Dr Jean-Gérard Guillet at the Cochin Institute on the variability of the β chain of the TCR in infectious and tumor human pathologies. She joined the lab of Pr Hanspeter Pircher at the Freiburg University (Germany), where she investigated mechanisms of tumor surveillance mediated by CD8+ T cells. She obtained an INSERM position in 2002. Between 2005-2013, she was team leader at the Cochin Institute. She is currently leader of a group of 6 to 7 persons on the regulation of the immune response in melanoma. ORCID Number: 0000-0002-7268-5905

     

    Les personnes de ce programme de recherche sont indiquées ci-dessous (alumni en bas de page).

    CHEW Samantha. Postdoctoral Research Scientist from 2019. PhD obtained in Singapore (2019)

    RAMSPOTT Jan-Philipp. ERASMUS MD student (Witten University) from 2016. Fellowship from Claussen-Simon-Stiftung (Hamburg, Germany). Publications as first author in J. Invest. Dermatol. 2018. Co-author in Oncoimmunol 2017.

    BEKKAT Fériel, PhD student from 2017. Coauthor in J. Immunol 2018 and J. Invest. Dermatol. 2018.

    KARI Saniya, M2 student 2019.

    SERADJ Malvina, M2 student 2020.

    LENGAGNE Renee, CNRS Engineer in the team from 2002. 13 publications

     

    Le programme de recherche

    Le but de ce projet est de comprendre comment NOS2 et IL4I1, enzymes impliquées dans le métabolisme des acides aminés, contribuent à la progression tumorale : nous explorons ainsi leurs impacts sur la réponse immunitaire lors des étapes précoces de développement du mélanome. Notre programme de recherche repose sur l’analyse des interactions entre les cellules tumorales et leur microenvironnement, réalisée d’une part dans notre modèle murin RET, mais également à partir de prélèvements de tumeurs primitives de patients atteints de mélanome. Notre objectif est de mieux comprendre comment NOS2 et IL4I1 affectent les propriétés anti-tumorales des lymphocytes T et vise à proposer de nouveaux marqueurs pronostiques ou de nouvelles thérapies ciblant les enzymes immunosuppressives.

    A noter que le projet sur les propriétés immuno-régulatrices de l’enzyme IL4I1 est mené en étroite collaboration avec les Drs Flavia Castellano et Valérie Molinier-Frenkel (Institut de Recherche Biomédicale de Mondor, Créteil). Notre programme bénéficie également de notre interface avec les services de Dermatologie (Pr Selim Aractingi, Hôpital Cochin, Pr Eve Maubec, Hôpital Avicenne) et d’Anatomo-Pathologie (Pr Benoit Terris, Hôpital Cochin et Pr Anne Salomon, Hôpital Curie).

    Avancées récentes (2010-2019) – Afin de mieux comprendre le rôle des cellules immunitaires aux différents stades de la progression tumorale, nous avons développé un modèle murin de mélanome spontané (souris RET) dans lequel les cellules tumorales d’origine mélanocytaire, initialement localisées au niveau de l’œil, disséminent très rapidement, mais restent à l’état de dormance pendant plusieurs semaines (Eyles, J. Clin. Invest., 2010). Comme cela a été observé chez les patients atteints de mélanome, une proportion significative de souris RET développe spontanément un vitiligo, une pathologie auto-immune, associée à un bénéfice clinique (Lengagne et al, Cancer Res., 2004Pommier, PNAS, 2013).

    Dans le modèle expérimental RET, nous avons montré que : 1) les lymphocytes T CD8+ retardent la progression tumorale (Lengagne, J. Immunol., 2008) en maintenant les cellules tumorales disséminées à l’état de dormance (Eyles, J. Clin. Invest., 2010). 2) Les lymphocytes T contribuent à la progression tumorale en potentialisant les propriétés pro-tumorales des macrophages infiltrant massivement les métastases cutanées (Lengagne et al, Cancer Res., 2004Pommier, PNAS, 2013). Alternativement, les lymphocytes potentialisent les fonctions suppressives de ces macrophages.  3) Les cellules myéloïdes suppressives de type granulocytaire (PMN-MDSC), population immunitaire majeure au sein de la tumeur primaire, favorisent la dissémination métastatique dans notre modèle (Toh, Plos Biol., 2011). Finalement, nos données montrent que 4) les monocytes / DC inflammatoires contrôlent la dissémination métastatique mais que ce rôle pourrait être limité par les lymphocytes T régulateurs via un mécanisme dépendant de l’IL10 (Pommier, PNAS, 2013Pommier, OncoImmunol., 2013). En collaboration avec Lionel Apetoh (Centre GF Leclerc, Dijon), nous avons montré un retard significatif du développement tumoral dans le modèle RET suite au transfert adoptif de lymphocytes Th9 spécifiques du mélanome. De façon intéressante, les cellules Th9 générées en présence d’IL-1β présentent une plus forte efficacité thérapeutique que les cellules Th9 « classiques » à la fois dans le modèle B16 et le modèle RET (Vegran, Nat. Immunol., 2014).

    Plus récemment, nous avons initié une étude du rôle de NOS2 et IL4I1 dans le contexte du mélanome. De façon inattendue, nous avons montré que l’expression de NOS2 favorise la production d’IL-17 par les lymphocytes T gamma delta, entrainant le recrutement des PMN-MDSC ayant pour conséquence la dissémination métastatique observée dans le modèle RET (Douguet, OncoImmunology 2016 et Douguet, Oncoimmunology 2018). En collaboration avec Flavia Castellano et Valérie Molinier-Frenkel, nous avons montré que l’IL4I1, exprimée par les cellules de mélanome B16, favorise le développement tumoral in vivo en inhibant les lymphocytes T CD8+ spécifiques de la tumeur (Lasoudris, Eur. J. Immunol., 2011) et que l’IL4I1, principalement exprimée par les cellules myéloïdes dans le modèle RET, influence la composition des cellules immunitaires infiltrant la tumeur primaire (Bod, OncoImmunology, 2017). Ces études ont également permis de mettre en évidence de nouveaux rôles des enzymes NOS2 (Douguet, Plos One, 2016) et IL4I1 (Bod. J Immunol. 2018, Prevost-Blondel. Crit Rev Immunol. 2019, travail réalisé avec Yolande Richard) dans un contexte physiologique.

    Au niveau des tumeurs primaires de patients atteints de mélanome, nous avons mis en évidence pour la première fois des lymphocytes T gamma delta exprimant NOS2 (Douguet, OncoImmunology, 2016). Nous avons détecté l’IL4I1 sur la plupart des mélanomes cutanés primaires qui pourrait constituer un nouveau bio-marqueur prédictif de l’évolution du mélanome. De façon intéressante la proportion des cellules IL4I1+ corrèle négativement avec la présence de lymphocytes T CD8+ cytotoxiques et positivement avec la présence de lymphocytes T régulateurs (Ramspott, J. Invest. Dermatol., 2018). Ainsi, nos données renforcent le rationnel de cibler les enzymes NOS2 et IL4I1 dans des stratégies thérapeutiques combinatoires chez les patients atteints de mélanome métastatique.

     

    Publications marquantes depuis 2013

    • Molinier-Frenkel V, Prévost-Blondel A, Castellano F. The IL4I1 enzyme: A new player in the immuno-suppressive tumor microenvironment. Review in Cells in press.
    • Prévost-Blondel A, Richard Y. IL4-induced gene 1 as an emerging regulator of B-cell biology and its role in cutaneous melanoma? Crit Rev Immunol. 39(1):39-57. 2019.
    • Ramspott JP, Bekkat F,  Bod L, Favier M, Terris B, Salomon A, Djerroudi L, Zaenker KS, Richard Y, Molinier-Frenkel V, Castellano F, Avril M-F and Prévost-Blondel A. Emerging role of IL-4 induced gene 1 as a prognostic biomarker affecting the local T cell response in human cutaneous melanoma. J Invest Dermatol 138:2625-34. 2018
    • Douguet L, Bod L, Labarthe L, Lengagne R, Kato M, Couillin I and Prévost-Blondel A. Inflammation drives nitric oxide synthase 2 expression by γδ T cells and affects the balance between melanoma and vitiligo associated melanoma.  Oncoimmunology 7(9):e1484979 2018     
    • Bod L, Douguet L, Auffray, C, Lengagne R, Bekkat F, Rondeau E, Molinier-Frenkel V, Castellano F, Richard Y* and Prévost-Blondel A*. IL4-induced gene 1 : a negative immune checkpoint controlling B cell differentiation and activation. J Immunol 200(3):1027-1038 2018 *corresponding authors
    • Bod L, Lengagne R, Wroebel L, Ramspott JP, Kato M, Castellano F, Avril MF, Molinier-Frenkel V, and Prévost-Blondel A. IL4-induced gene 1 promotes tumor growth and modulates the tumor microenvironment in a spontaneous model of melanoma. Oncoimmunol 6(3):e1278331 2017
    • Douguet L, Cherfils-Vicini J, Bod L, Lengagne R, Gilson E and Prévost-Blondel A. Endogenous nitric oxide synthase 2 improves proliferation and glycolysis of γδ T cells. PLoS One. 3;11(11):e0165639. 2016.
    • Wrobel LJ, Bod L, Lengagne R, Kato M, Le Gal FA and Prévost-Blondel A. Propranolol induces a favourable shift of anti-tumor immunity in a murine spontaneous model of melanoma. Oncotarget 10.18632. 12833. 2016.
    • Douguet L, Bod L, Lengagne R, Labarthe L, Kato M, Avril MF, and Prévost-Blondel A. Nitric oxide synthase 2 is involved in the pro-tumorigenic potential of γδ17 T cells in melanoma. Oncoimmunol. 5(8):e1208878. 2016.
    • Dabbeche E, Krause L, Kato M, Prévost-Blondel A, Garchon H-J. Aggravation of tumor prognosis in RET-transgenic mice with a non-obese diabetic (NOD) genetic background tightly correlates with profound reduction of Dectin-1 expression on granulocytic myeloid cells and is prevented by germline inactivation of the type 2 nitric-oxide synthase (Nos2) gene. Oncoimmunol. 5(5):e1100793. 2015.
    • Pommier A, Audemard A,Durand A, Lengagne R, Delpoux A, Martin B, Douguet L, Le Campion A, Kato M, Avril MF, Auffray C, Lucas B, Prevost-Blondel A. Inflammatory monocytes are potent anti-tumor effectors controlled by regulatory CD4+ T cells. PNAS. 110(32):13085-13090. 2013.

     

     Soutiens financiers

    Ce programme est soutenu par l’Institut National du Cancer (INCA), la Société Française de Dermatologie et le Comité Ligue de Paris (Ligue Nationale de Recherche sur la Cancer) et des dons de patients atteints de mélanome.

    Nous tenons à remercier la Fondation privée SILAB-Jean Paufique, GEFLUC, la Fondation ARC, Le Comité Ligue de Paris et l’INCA qui nous ont récemment soutenus.

    Armelle Prévost-Blondel est membre d’un réseau de recherche sur le Cancer (SIRIC “CARPEM”).

     

    Alumni

    ABASTADO Jean-Pierre. CNRS Researcher in the team (june 2005-june 2006). Mechanisms of tumor escape in melanoma. 9 publications. Current position: Retirement

    AVRIL Marie-Françoise. Pr in Dermatology. Chief of the Dermatology department at the Cochin hospital (2004-2017). She joined the team (2004-2018), Mechanisms of tumor immunosurveillance/escape in melanoma.  19 publications. Current position: Retirement

    BERCOVICI Nadège. Fellowship of the INSERM (2009-2010), Characterization of tumor-induced T cell dysfunctions. 5 publications. Current position: CR1 CNRS, Group leader in the team « Cancer and Immune response » (Cochin Institute)

    GARCETTE Marylene. Engineer (2000-2010). 7 publications. Current position: Retirement

    Post-Doctoral fellows

    BOD Lloyd. Fellowship of Robert Debre Medical Research Association (2016). . Impact of IL4I1 on T cell response in human melanoma. 1 publication. Current position: Postdoctoral Research Scientist, Harvard Medical School (Boston).

    BLANC Fany. Fellowship of the INCA (2013-2015), 1 publication, 2 others submitted. Current position: engineer, INRA Jouy en Josas.

    GRAFF-DUBOIS Stéphanie. Fellowship of the Cancéropole (2006-2007). 1 publication. Current position: Maitre de Conférence, Paris VI University.

    PhD students

    POMMIER Arnaud. PhD University Paris VII (2009-2012). Fellowship from University Paris V and french Association for Cancer Research (ARC). Publications as first author in PNAS 2013, OncoImmunol 2013 and J Immunol 2012. Co-author of 5 publications in J Immunol 2014, Nat Commun 2013, Eur J Immunol 2012, and Plos One 2011. Cochin Institute Student Award 2011. Current position: Post-doctorant in the Bruno Lucas’s team (Cochin Institute).

    DOUGUET Laetitia, PhD University Paris V (2011-2015). Fellowship from University Paris V and Ligue Contre le Cancer. Role of iNOS on the immune system: from fundamental research to melanoma. Publication as first author in  OncoImmunol 2016 and 2018, PlosOne 2016, J. Co-author of 3 publications in PlosOne 2011, PNAS 2013, J. Immunol 2018. Obtained a fellow from the SILAB Company for her PhD project. Current position: Postdoctoral Research Scientist IRCAN (Nice).

    BOD Lloyd.  PhD University Paris V (2013-2016). Fellowship from University Paris V. Role of IL4I1 on the immune system: from fundamental research to melanoma. Publication as first author in OncoImmunol 2017, J. Immunol 2018. Co-author of 5 publications in J. Invest. Dermatol. 2018, OncoImmunol 2018, Plos One 2016, Oncotarget 2016, OncoImmunol 2016. Cochin Institute Student Award 2015. Current position: Postdoctoral Research Scientist, Harvard Medical School (Boston).

    Undergraduate students (2008-2019)

    KARI Saniya (2019) Master 2, 6 months.

    BEKKAT Fériel (2017) Master 2, 6 months

    LABARTHE Laura Master 2 (2016), 6 months, Master 1 (2014) 2 months, Licence 3 (2013) 2 months

    TAhMASEBI Farhad (2015), Master 2, 6 months

    BOD Lloyd (2013) Master 2, 6 months

    CHABAUD Mélanie (2012), Master 2, 6 months

    ROUX Jennifer (2012), Master 2, 6 months

    DOUGUET Laetitia (2011), Master 2, 6 months

    CARON Jonathan (2010), Master 2, 6 months

    NIRO Sandra, Master 2 (2008), 6 months and Master 1 (2007) 2 months

    MOJAT Moglia (2008), Master 2, 6 months

    SERADJ Malvina (2019) Master 1, 3 months.

    BESSOT Boris (2018) Master 1, 2 months

    RONDEAU Elena (2014), Master 1, ENS Cachan, 2 months

    OLIVIER Samuel (2018) Licence 3, 2 months

    MORGAND Erwann (2014), Licence 3, ENS Cachan, 2 months

    MAFFEI Benoit (2012), Licence 3, ENS Cachan, 2 months

     

     

    Equipes du département