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    Réponse B au cours de l’infection VIH-1/SIV et de la Sclérose en plaques: rôle de BAFF et des cellules dendritiques, groupe de Y. Richard.

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    Responsable du projet : Yolande Richard
    Contact : yolande.richard@inserm.fr;   Téléphone : 33 1 40 51 65 85

     

    Objectifs    

    Les lymphocytes B (LB) produisent des anticorps en réponse à des infections ou des antigènes vaccinaux et/ou exercent des fonctions immuno-régulatrices sur les lymphocytes T et les monocytes.  Mon groupe s’intéresse aux dysfonctionnements du compartiment B en situations inflammatoires associées aux infections pathogènes par le VIH-1 ou le SIV (Projet 1) et à la Sclérose en plaques (Projet 2).

    Projet 1. Lors des infections pathogènes par le VIH-1 ou le SIV, l’altération du compartiment B se traduit par : (i) la perte en LB mémoires conventionnels et l’apparition de LB mémoires atypiques, activés ou tissulaires. Ces LB mémoires tissulaires archivent préférentiellement les anticorps spécifiques du virus mais semblent bloqués dans leur différenciation terminale ; et (ii) la production tardive et transitoire d’anticorps neutralisants à large spectre chez une minorité d’individus. Nombre de ces anticorps sont issus de LB auto- ou poly-réactifs. Les anticorps neutralisants à large spectre appartenant à l’arsenal de contrôle du virus, il paraît important d’établir d’identifier les mécanismes favorisant l’émergence des LB producteurs d’anticorps neutralisant et capables de prévenir la génération de LB mémoires atypiques au cours des processus de maturation/sélection au sein du centre germinatif (CG).

    BAFF (pour B-cell-Activating Factor of the TNF family), une cytokine essentielle à la physiologie des LB et à la réponse humorale, est surexprimée lors de l’infection aigue par le SIV (Chaoul et al., 2012) et chez le patient primo-infecté par le VIH-1 (Bohis et al., 2016). Chez ces derniers, le virus module différemment l’expression membranaire de BAFF et son clivage en une forme soluble dans les populations myéloïdes et dendritiques plasmacytoïdes. Faisant l’hypothèse d’un rôle délétère de l’excès de BAFF sur la réponse spécifique du virus, nous étudions désormais les répercussions du blocage de BAFF (par l’antagoniste soluble de BAFF, BR3-Fc de Biogen Idec) sur le compartiment B mémoire et la réponse humorale dans le modèle d’infection par le SIV. Dans le cadre de ce projet, la réaction du CG essentielle à la génération des LB mémoires conventionnels est particulièrement étudiée vis-à-vis des LB du CG mais aussi de leur dialogue avec les lymphocytes T folliculaires auxiliaires (TFH). Le second volet du projet s’attache à comparer les compartiments B et TFH chez des macaques infectés par le SIV ou vaccinés par un antigène T-dépendant de référence, l’anatoxine tétanique. Pour les deux versants du projet, nous mettons en perspectives les altérations du compartiment lymphocytaire B et le profil d’activation des cellules dendritiques et des monocytes.

    Projet 2. Plusieurs populations de LB régulateurs contrôlent les réponses auto-réactives au cours des pathologies auto-immunes. Dans ce contexte, mon groupe a entrepris de caractériser phénotypiquement et fonctionnellement les LB régulateurs présent chez les patients atteints de diverses formes de Sclérose en plaques (SEP, récurrente-rémittente ou progressives)  En particulier, nous souhaitons déterminer si BAFF est capable d’accroitre leur nombre ou d’améliorer leurs fonctions immunosuppressives, comme le laisse supposer l’aggravation de la maladie chez les patients traités par un antagoniste de BAFF. Nous mettons en perspective la présence de LB régulateurs et de lymphocytes TH1/TH17 pathogènes et le profil d’activation des cellules dendritiques et des monocytes.

    Une collaboration avec le groupe d’Armelle Prévost-Blondel vise à évaluer le rôle de l’IL4I1 sur la physiologie des LB (Bod et al, sous presse) et ses capacités à contrôler les manifestations auto-immunes.

     

    Composition de l'équipe

     

     

     

     

    Questions posées

    Projet 1. La comparaison entre macaques infectés par SIV et traités ou non par un antagoniste de BAFF nous permettra de déterminer si BAFF : (i) contribue à la génération des LB mémoires atypiques ; (ii) affecte l’expansion des LB du CG et des TFH ou leur dialogue. Des données récentes chez le patient lupique suggèrent une action directe de BAFF sur les TFH; (iii) affecte le recrutement des TFH régulateurs dans le CG ; (iv) contribue à l’activation des monocytes et/ou des cellules dendritiques. La comparaison entre macaques infectés par le SIV ou vaccinés par un antigène T-dépendant vise à mieux comprendre les perturbations du CG, notamment en terme de dialogue LB-TFH et de génération de LB mémoires.

    Pour le projet 2, nous disposons des PBMC congelés de 30 patients atteints de diverses formes de Sclérose en Plaques (Coll Pr Laplaud, Service de Neurologie, CHU-Nantes) et de PBMC de donneurs sains appariés en âge et en genre. Grâce à ces échantillons, nous souhaitons déterminer quelles sont les fréquences et phénotypes des LB régulateurs pour chacune des formes de SEP  puis nous examinerons si la fréquence de ces LB régulateurs est corrélée : (i) aux fréquences de TH1, TH17 pathogènes ou des TFH ; (ii) à celle des monocytes et des cellules dendritiques activés ou (iii) à certaines données cliniques. In vitro, nous déterminerons quels sont les stimuli optimaux pour générer des LB régulateurs à partir des diverses sous-populations de LB de donneurs sains. En effet, nous ignorons si tout LB ou seulement certaines populations peuvent acquérir des fonctions régulatrices et par quels mécanismes.

     

    Publications marquantes

    Bod, L., Douguet, L., Auffray C., Lengagne, R., Bekkat, F., Rondeau, E., Molinier-Frenkel,V., Castellano, F., Richard*, Y. and Prévost-Blondel*, A. 2018. IL4-induced gene 1 : a negative immune checkpoint controlling  B cell differentiation and activation. J.  Immunol. 200:1027-1038. *corresponding authors.

    Borhis, G., M. Trovato, N. Chaoul, H. Ibrahim, and Y. Richard. 2017. B-cell-Activating Factor and the B-cell compartment in HIV/SIV infection Front. Immunol. 8:1338-1352 (Review)

    Borhis G, Burelout C, Chaoul N, Smith N, Goujard C, Meyer L, Paul S, Saoudin H, Hosmalin A, Gilbert C, Herbeuval JP, Richard Y. 2016 Plasmacytoid dendritic cells and myeloid cells differently contribute to BAFF over-expression during primary HIV infection. AIDS 30:365-76

    Dutertre, C. A., S. Amraoui, A. DeRosa, J. P. Jourdain, L. Vimeux, M. Goguet, S. Degrelle, V. Feuillet, A. S. Liovat, M. Muller-Trutwin, N. Decroix, C. Deveau, L. Meyer, C. Goujard, P. Loulergue, O. Launay, Y. Richard, and A. Hosmalin. 2012. Pivotal role of M-DC8(+) monocytes from viremic HIV-infected patients in TNFalpha overproduction in response to microbial products. Blood 120: 2259-2268.

    Chaoul, N., C. Burelout, S. Peruchon, B. N. van Buu, P. Laurent, A. Proust, M. Raphael, O. Garraud, R. Le Grand, S. Prevot, and Y. Richard. 2012. Default in plasma and intestinal IgA responses during acute infection by simian immunodeficiency virus. Retrovirology 9: 43

     

    Soutiens financiers

    Ces programmes sont supportés par l’ ANRS (thème 1) et l’ARSEP/FRC (thème 2)

     

     

     

     

     

     

     

    Equipes du département