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    Lymphocytes B effecteurs et régulateurs au cours de l’infection VIH-1/SIV et de la Sclérose en plaques, groupe de Y. Richard.

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    Lymphocytes B effecteurs et régulateurs au cours de l’infection VIH-1/SIV et de la Sclérose en plaques : rôle de BAFF et des cellules dendritiques

     

    Responsable du projet : Yolande Richard
    Contact : yolande.richard@inserm.fr;   Téléphone : 33 1 40 51 65 85

     

    Objectifs    

    Les lymphocytes B (LB) produisent des anticorps en réponse à des infections ou des antigènes vaccinaux et/ou exercent des fonctions immuno-régulatrices sur les lymphocytes T et les monocytes.  Mon groupe s’intéresse aux dysfonctionnements du compartiment B en situations inflammatoires associées aux infections pathogènes par le VIH-1 ou le SIV (Projet 1) et à la Sclérose en plaques (Projet 2).

    Projet 1. Lors des infections pathogènes par le VIH-1 ou le SIV, l’altération du compartiment B se traduit par : (i) la perte en LB mémoires conventionnels et l’apparition de LB mémoires atypiques, activés ou tissulaires. Ces LB mémoires tissulaires archivent préférentiellement les anticorps spécifiques du virus mais semblent bloqués dans leur différenciation terminale ; et (ii) la production tardive et transitoire d’anticorps neutralisants à large spectre chez une minorité d’individus. Nombre de ces anticorps sont issus de LB auto- ou poly-réactifs. Les anticorps neutralisants à large spectre appartenant à l’arsenal de contrôle du virus, il paraît important d’établir d’identifier les mécanismes favorisant l’émergence des LB producteurs d’anticorps neutralisant et capables de prévenir la génération de LB mémoires atypiques au cours des processus de maturation/sélection au sein du centre germinatif (CG).

    BAFF (pour B-cell-Activating Factor of the TNF family), une cytokine essentielle à la physiologie des LB et à la réponse humorale, est surexprimée lors de l’infection aigue par le SIV (Chaoul et al., 2012) et chez le patient primo-infecté par le VIH-1 (Bohis et al., 2016). Chez ces derniers, le virus module différemment l’expression membranaire de BAFF et son clivage en une forme soluble dans les populations myéloïdes et dendritiques plasmacytoïdes. Faisant l’hypothèse d’un rôle délétère de l’excès de BAFF sur la réponse spécifique du virus, nous étudions désormais les répercussions du blocage de BAFF (par l’antagoniste soluble de BAFF, BR3-Fc de Biogen Idec) sur le compartiment B mémoire et la réponse humorale dans le modèle d’infection par le SIV. Dans le cadre de ce projet, la réaction du CG essentielle à la génération des LB mémoires conventionnels est particulièrement étudiée vis-à-vis des LB du CG mais aussi de leur dialogue avec les lymphocytes T folliculaires auxiliaires (TFH). Le second volet du projet s’attache à comparer les compartiments B et TFH chez des macaques infectés par le SIV ou vaccinés par un antigène T-dépendant de référence, l’anatoxine tétanique. Pour les deux versants du projet, nous mettons en perspectives les altérations du compartiment lymphocytaire B et le profil d’activation des cellules dendritiques et des monocytes.

    Projet 2. Plusieurs populations de LB régulateurs contrôlent les réponses auto-réactives au cours des pathologies auto-immunes. Dans ce contexte, mon groupe a entrepris de caractériser phénotypiquement et fonctionnellement les LB régulateurs présent chez les patients atteints de diverses formes de Sclérose en plaques (SEP, récurrente-rémittente ou progressives)  En particulier, nous souhaitons déterminer si BAFF est capable d’accroitre leur nombre ou d’améliorer leurs fonctions immunosuppressives, comme le laisse supposer l’aggravation de la maladie chez les patients traités par un antagoniste de BAFF. Nous mettons en perspective la présence de LB régulateurs et de lymphocytes TH1/TH17 pathogènes et le profil d’activation des cellules dendritiques et des monocytes.

    Une collaboration avec le groupe d’Armelle Prévost-Blondel a permis de documenter le rôle de l’IL4I1 sur la physiologie des LB (Bod et al, 2018) et se poursuit pour évaluer le rôle pro- ou anti-tumoral des LB, exprimant ou non l’enzyme IL4I1, dans le mélanome (Crit Rev Immunol. 2019).

    Je collaborerai aussi avec le groupe de Flore Rozenberg pour déterminer quelle(s) sous-population(s) de LB abritent les variants moléculaires pathogènes du JC virus chez des patients développant une leuco-encéphalopathie multifocale progressive.

     

    Questions posées

    Projet 1. La comparaison entre macaques infectés par SIV et traités ou non par un antagoniste de BAFF nous permettra de déterminer si BAFF : (i) contribue à la génération des LB mémoires atypiques ; (ii) affecte l’expansion des LB du CG et des TFH ou leur dialogue. Des données récentes chez le patient lupique suggèrent une action directe de BAFF sur les TFH; (iii) affecte le recrutement des TFH régulateurs dans le CG ; (iv) contribue à l’activation des monocytes et/ou des cellules dendritiques. La comparaison entre macaques infectés par le SIV ou vaccinés par un antigène T-dépendant vise à mieux comprendre les perturbations du CG, notamment en terme de dialogue LB-TFH et de génération de LB mémoires.

    Pour le projet 2, nous disposons des PBMC congelés de 30 patients atteints de diverses formes de Sclérose en Plaques (Coll Pr Laplaud, Service de Neurologie, CHU-Nantes) et de PBMC de donneurs sains appariés en âge et en genre. Grâce à ces échantillons, nous souhaitons déterminer quelles sont les fréquences et phénotypes des LB régulateurs pour chacune des formes de SEP  puis nous examinerons si la fréquence de ces LB régulateurs est corrélée : (i) aux fréquences de TH1, TH17 pathogènes ou des TFH ; (ii) à celle des monocytes et des cellules dendritiques activés ou (iii) à certaines données cliniques. In vitro, nous déterminerons quels sont les stimuli optimaux pour générer des LB régulateurs à partir des diverses sous-populations de LB de donneurs sains. En effet, nous ignorons si tout LB ou seulement certaines populations peuvent acquérir des fonctions régulatrices et par quels mécanismes.

     

    Soutiens financiers

    Ces programmes sont supportés par l’ ANRS (thème 1) et l’ARSEP/FRC (thème 2)

     

    Publications (2009-2019)

    1. Revues avec comité de lecture
    • Prévost-Blondel A, and Richard Y.  IL4-induced gene 1 as an emerging regulator of B-cell biology and its role in cutaneous melanoma. Crit Rev Immunol, 2019; 39: 39.
    •  Smith N, Rodero MP, Bekaddour N, Bondet V, Ruiz-Blanco YB, Harms M, Mayer B, Badder-Meunier B, Pierre Quartier P, Bodemer C, Baudouin V, Dieudonné Y, Kirchhoff F, Sanchez Garcia E, Charbit B, Nicolas Leboulanger N, Jahrsdörfer B, Richard Y, Korganow AS, Münch J, Nisole S, Duffy D, Herbeuval JP. 2019. Control of TLR7-mediated type I IFN signaling in pDCs through CXCR4 engagement-A new target for lupus treatment.  Sci Adv. 5 (7):eaav9019
    • Audemard-Verger, A., E. Pillebout, A. Jamin, L. Berthelot, C. Aufray, B. Martin, A. Sannier, E. Daugas, J. Dechanet-Merville, Y. Richard, R. Monteiro, and B. Lucas. 2019. Recruitment of CXCR3(+) T cells into injured tissues in adult IgA vasculitis patients correlates with disease activity. J Autoimmun 99: 73-80.
    • RamspottJP, BekkatF., BodL., FavierM., TerrisB., SalomonA., DjerroudiL., ZaenkerKS, RichardY, Molinier-FrenkelV, CastellanoF, AvrilMF and Prévost-BlondelA. 2018. Emerging role of IL4-induced gene-1 as a prognostic biomarker affecting the local T-cell response in human cutaneous melanoma. J Invest. Dermatol. 138 (12): 2625-2634
    • BodL., DouguetL., AuffrayC., LengagneR., BekkatF., RondeauE., Molinier-FrenkelV., CastellanoF., Richard*Y. and Prévost-Blondel*A. 2018. IL4-induced gene 1 : a negative immune checkpoint controlling  B cell differentiation and activation. J. Immunol. 200(3), 1027-1038 *corresponding authors.
    • Borhis G, Trovato M, Chaoul N, Ibrahim H, and Richard Y. 2017. B-cell Activating Factor and the B-cell compartment in HIV/SIV infection.  Front. Immunol. 8:1338-1352
    • Borhis G, Burelout C, Chaoul N, Smith N, Goujard C, Meyer L, Paul S, Saoudin H, Hosmalin A, Gilbert C, Herbeuval JP, Richard Y. 2016. Plasmacytoid dendritic cells and myeloid cells differently contribute to BAFF over-expression during primary HIV infection. AIDS 30:365-76
    • Borhis, G., and Y. Richard. 2015. Subversion of the B-cell compartment during parasitic, bacterial, and viral infections. BMC Immunol 16: 15.
    • Aloui, C., A. Prigent, C. Sut, S. Tariket, H. Hamzeh-Cognasse, B. Pozzetto, Y. Richard, F. Cognasse, S. Laradi, and O. Garraud. 2014. The signaling role of CD40 ligand in platelet biology and in platelet component transfusion. Int J Mol Sci 15: 22342-22364.        
    • Dutertre, C. A., J. P. Jourdain, M. Rancez, S. Amraoui, E. Fossum, B. Bogen, C. Sanchez, A. Couedel-Courteille, Y. Richard, M. Dalod, V. Feuillet, R. Cheynier, and A. Hosmalin. 2014. TLR3-responsive, XCR1+, CD141(BDCA-3)+/CD8alpha+-equivalent dendritic cells uncovered in healthy and simian immunodeficiency virus-infected rhesus macaques. J Immunol 192: 4697-4708.
    • Garraud, O., G. Borhis, G. Badr, S. Degrelle, B. Pozzetto, F. Cognasse, and Y. Richard. 2012. Revisiting the B-cell compartment in mouse and humans: more than one B-cell subset exists in the marginal zone and beyond. BMC Immunol 13: 63.
    • Dutertre, C. A., S. Amraoui, A. DeRosa, J. P. Jourdain, L. Vimeux, M. Goguet, S. Degrelle, V. Feuillet, A. S. Liovat, M. Muller-Trutwin, N. Decroix, C. Deveau, L. Meyer, C. Goujard, P. Loulergue, O. Launay, Y. Richard, and A. Hosmalin. 2012. Pivotal role of M-DC8(+) monocytes from viremic HIV-infected patients in TNFalpha overproduction in response to microbial products. Blood 120: 2259-2268.
    • Chaoul, N., C. Burelout, S. Peruchon, B. N. van Buu, P. Laurent, A. Proust, M. Raphael, O. Garraud, R. Le Grand, S. Prevot, and Y. Richard. 2012. Default in plasma and intestinal IgA responses during acute infection by simian immunodeficiency virus. Retrovirology 9: 43.
    • Borhis, G., M. Viau, G. Badr, Y. Richard, and M. Zouali. 2012. Corruption of human follicular B-lymphocyte trafficking by a B-cell superantigen. Mol Med 18: 636-646.
    • Badr, G., O. Garraud, M. Daghestani, M. S. Al-Khalifa, and Y. Richard. 2012. Human breast carcinoma cells are induced to apoptosis by samsum ant venom through an IGF-1-dependent pathway, PI3K/AKT and ERK signaling. Cell Immunol 273: 10-16.
    • Zouali, M., and Y. Richard. 2011. Marginal zone B-cells, a gatekeeper of innate immunity. Front Immunol 2: 63.
    • Lafarge, S., H. Hamzeh-Cognasse, Y. Richard, B. Pozzetto, M. Cogne, F. Cognasse, and O. Garraud. 2011. Complexes between nuclear factor-kappaB p65 and signal transducer and activator of transcription 3 are key actors in inducing activation-induced cytidine deaminase expression and immunoglobulin A production in CD40L plus interleukin-10-treated human blood B cells. Clin Exp Immunol 166: 171-183.
    • Richard, Y., C. Amiel, V. Jeantils, D. Mestivier, A. Portier, G. Dhello, J. Feuillard, R. Creidy, J. C. Nicolas, and M. Raphael. 2010. Changes in blood B cell phenotypes and Epstein-Barr virus load in chronically human immunodeficiency virus-infected patients before and after antiretroviral therapy. J Infect Dis 202: 1424-1434.
    • Peruchon, S., N. Chaoul, C. Burelout, B. Delache, P. Brochard, P. Laurent, F. Cognasse, S. Prevot, O. Garraud, R. Le Grand, and Y. Richard. 2009. Tissue-specific B-cell dysfunction and generalized memory B-cell loss during acute SIV infection. PLoS One 4: e5966.

     

    2. Chapitre d’ouvrage

    • Borhis G & Richard Y. 2015. Marginal Zone B-cell responses to antigens. Ratcliffe, M.J.H. (Editor in Chief), Encyclopedia of Immunobiology, Vol. 3, pp. 216–226. Oxford: Academic Press.

     

     

    Alumni

    Visiting Scientist and Post-Doctoral fellows.

    Hany M. Ibrahim. Japanese PhD (2010). Lecturer at the University of Minufiya (Egypt). Visiting Scientist with a short-term fellowship from the French Institute in Egypt (2014). Current position (from 2015): Associate Professor at the University of Minufiya (Egypt).

    Maria Trovato, Italian PhD (2013). Fellowship from ANRS (2016-2018). Current position (from 2018): Science Teacher in high-School (Napoli, Italy)

    Gwenoline Borhis. M2 (2005) & PhD (2005-2008) under the supervision of Y. Richard, with a fellowship from University Paris-Sud.  Three years of post-doctorate in the Laboratory of S. Khakoo (Imperial College, London). Four years of post-doctorate at the Cochin Institute (2011-2015) with fellowships from ANRS and ARSEP. Current position (from 2015): Research Scientist 2 in Onco-Immunology at KYMAB Ltd (Cambridge, UK).

    Chantal Burelout. French Doctorate in Pharmacy. Canadian PhD (2007). Fellowship from European Project (EP7) (2008-2009). Current position (from 2012): Drug Safety Officer at Mayoly Spindler (Paris)

     

    PhD Fellows

    Nada Chaoul. M2 (2006) and PhD University Paris-sud (2006-2010) with fellowships from Lebanese University St-Joseph and CNRS (2006-2007), and Europrise Network of Excellence (EP7)(2007-2010). Postdoctoral fellow in Onco-Immunology at the French Pasteur Institute (C. Leclerc’ s Lab)(2011-2014). Current position (from 2016): Research Scientist at University of Bari (Italy).

    Sandrine Peruchon. PhD University of St-Etienne (2003-2007). Fellowships from EFS, ANRS and Sidaction. Recruited as Research Associate in the Retrovirology Unit (CRP-santé, Luxembourg)(2008-2010).

    Gamal Badr. M2 (2001) and PhD University Paris-Sud (2005) with fellowships from Egyptian government (2001-2004) and Sidaction (2004-2005). Post-doctoral fellow at Montreal (Lab N Shoukry, 2007-2008), Assistant Professor in Immunology at King Saud University (2011-2013) and at Assiut University (Egypt) (2013-2016) Current position (from 2016: Full Professor of Immunology at the Faculty of Science of Assiut.

    Jérôme Bernard. M2 (1997) and PhD at University Paris-Sud (1998-2002) with fellowships from Ligue Nationale Contre le Cancer (1998-2001) and ARC (2001-2002). Positions at EuroScreen (Brussels, 2002-2013), Inventiva (2014-17). Current position (from 2017): General Manager at DIAFIR.

    Eric Lefevre. M2 (1996) and PhD at University Paris-Sud (1996-2000) with fellowships from ANRS and Sidaction. Post-doctoral fellow (2001-2004) and Research Associate (2004-2014) at the Jenner Institute for Animal Health (Compton, UK)). Current position (from 2014): Research engineer at R&D systems (Abingdon, UK).

    Roman Krzysiek. Polish MD. M2 (PAI Tempus, 1996) and PhD at University Paris-Sud (1996-99). Associate Assistant at University Paris-Sud (1996-98) and fellowship from ARC (1998-99). Clinical Research Assistant at CHU-Bicêtre (2000-2003). MCU at University Paris-Sud (2004-2012). Current position (from 2012): MCU-PH at CHU-Bicêtre.

    Christine Rolling. M2 (1992) and PhD at University Paris-Sud (1992-96). Occupied various positions at GSK (1996-97), Wyeth (1999-2001) and LFB (2005-18). Current position (from 2019): Business Manager at Azanta (France)

    Cheikh Momar Nguer. PhD at University Paris-Sud (1995-99).  Research Assistant at Pasteur Institute of Dakar (1995-99). MCU at University of Dakar (1999-present)

    Corinne Leprince. PhD at University Paris-Sud (1985-88). Post-doctoral fellow at University of Washington (Seattle, Pr Ed Clark’ s lab, 1989-1992) with a Fogerty fellowship. Recruited at CRCN at INSERM in 1992 (INSERM u131). CRCN at INSERM-UMR 248 (Curie Institute, 1995-2005), CNRS-UMR5088 (Toulouse, 2006-10) and UMR1056 (Toulouse, 2011- present).

     

    Undergraduate Students (20011-2019)

    Marine Sirerol (2019). Brevet de Techniciens supérieurs, 4 months

    Angelique Lubin (2018). Ecole de Techniciens supérieurs ESTBA, 6 months

    Yael Wilkie (2017). Licence professionnelle in Biotechnology and Bioindustry, 6 months

    Yannis Zalagh-Achari (2017). Ecole de Techniciens supérieurs ESTBA, 6 months.

    Nassim Djerroud. MD. (2016). M2 in Immunology (Univ Paris XII), 6 months

    Benjamin Morin (2015). Ecole de Techniciens supérieurs ESTBA, 6 months.

    Alexandre Lubin (2013). Ecole de Techniciens supérieurs ESTBA, 6 months.

    Ezgi Yildiz (2013). M2 in Cellular and Molecular Biology (Univ. Paris VI), 6 months

    Nicolas Brard (2013). M1 in Cellular and Molecular Biology (Univ. Paris VI), 2 months

    Humberto Alzima (2014). M1 in Cellular and Molecular Biology (Univ. Paris VI), 2 months

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Equipes du département