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    Implication IFN I et III lors des infections HIV/SIV

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    Responsables du projet : Anne Hosmalin et Rémi Cheynier

    Contact : 

    anne.hosmalin@inserm.fr - Téléphone : +33 1 40 51 65 06

    remi.cheynier@inserm.fr - Téléphone : +33 1 40 51 65 41

     

    Objectifs

    La famille des interférons (IFN) de type I de primates est composée des IFN-α, β, ε, κ et ω. Le groupe des IFN-α est composé de 12 protéines génétiquement très proches interagissant avec le même récepteur cellulaire. Les IFN de type III incluent l'IFN-l1 ou IL-29, l'IFN-l2 ou IL-28A et l'IFN l3 ou IL-28B. Ils utilisent un récepteur différent de celui des IFN-α, moins ubiquitaire, composé de l'IL-28Ra et de la chaîne b  du récepteur de l'IL-10. Les IFNs sont des cytokines produites rapidement en réponse aux infections virales et participent à la fois au contrôle de la réplication virale et à la mise en place de la réponse immunitaire adaptative.

     

    Déficit de réponse IFN-a. En plus de la déplétion des principales cellules productrices des IFN-a, les pDC (Pacanowski 2001), nous avions identifié un défaut de réponse IFN-α des PBMC de patients en phase de primoinfection VIH-1 en réponse à la stimulation par HSV-1 (Kamga, 2005) et un défaut de production d'IFN-a par les pDC qui pourtant domiciliaient dans les rates de patients à infection non contrôlée (Nascimbeni 2009).

     

    Diversité tissulaire et spécificités des IFN-a dans les  infections par VIH/SIV. Malgré leur proximité génétique, la conservation de la diversité des IFN-α chez les mammifères suggère qu’ils diffèrent dans leur expression et/ou dans leur fonction. Cependant, la spécificité de ces différentes molécules antivirales reste encore mal comprise. Ce projet vise d’une part à identifier les sous-types d’IFN-α produits dans les organes au cours de la phase aiguë d’infection et d’autre part à en analyser la fonction. Dans le modèle macaque infecté par le SIVmac, nous avons montré que certains des sous types d’IFN-α exprimés dans le thymus pendant la phase aiguë de l’infection présentent une activité antivirale importante. Cependant, certains présentent également une activité anti-proliférative ce qui, associé aux modifications majeures d’expression de chimiokines thymiques que nous avons observées lors des premiers jours de l’infection SIV aiguë, a pour conséquence d’accélérer la thymopoièse et, à terme, de diminuer la production thymique (Dutrieux 2014).

     

    Expression de l’IFN-a dans le thymus. L’expression de l’IFN-a est identifiée par immunohistofluorescence (vert) principalement dans le cortex thymique de macaques prélevés au jour 7 d’infection SIVmac. Les cellules exprimant le complexe majeur d’histocompatibilité (SLA-DR) dont marquées en rouge.

     

     

    Déficit de réponse et effets immunosuppresseurs des IFN-a. Frappés par le paradoxe de la réponse IFN, à la fois antivirale et pro-inflammatoire, nous avons cherché avec Agnès Le Bon quel était l'effet des IFN de type I, à eux seuls, sur la réponse immunitaire in vivo. Nous avons trouvé que l'administration chronique à des souris de faibles doses d'IFN-a avait un effet suppresseur  sur une réponse immune T CD8+ antivirale, médiée par des cellules myéloïdes suppressives (MDCSC) (Taleb  2017).

     

    Composition du groupe

    anne.hosmalin@inserm.fr - DR- tel: +33 1 40 51 65 06

    remi.cheynier@inserm.fr - DR- tel : +33 1 40 51 65 41

    magali.rancez@inserm.fr - CRCN- tel : +33 1 40 51 65 14

    anne.couedel@inserm.fr - MCU- tel : +33 1 40 51 65 41

    benedicte.charmeteau@inserm.fr - TCE- tel: +33 1 40 51 65 13

    suzanne.figueredo@inserm.fr - AI- tel: +33 1 40 51 65 13

    laura.vaton@inserm.fr - AI- tel: +33 1 40 51 64 14

     

    Questions posées

    Nous explorons les propriétés anti-virales et anti-prolifératives des différents IFN-α humains pour pouvoir éventuellement proposer l’utilisation thérapeutique d’autres IFN-α en complément du seul utilisé pour l’instant en clinique, l'IFN-α2a (Dutrieux 2014).

    Nous étudions également le rôle des IFN de type I (IFNa et IFNb) et de type III (IFN-l) dans la physiopathologie des infections VIH-1 et VIH-2, à la recherche de différences pouvant expliquer la moindre pathogénicité de cette dernière et pouvant bénéficier au traitement des deux infections. Ce projet fait partie de l'étude Immunovir 2, coordonnée par Rémi Cheynier, sous-étude de la cohorte ANRS CO5 (PI: Sophie Matheron), qui a déjà donné lieu à plusieurs publications (Samri 2019) Ce projet est développé grâce à une cohorte ANRS "IFN-HIV" montée par Anne Hosmalin avec Odile Launay (CIC BT Cochin-Pasteur). Nous montrons qu'in vitro, les pDC répondent au VIH-2 comme au VIH-1 pour produire non seulement des IFN-a, mais aussi des IFN-l, et que des réponses IFN-l peuvent être stimulées dans les PBMC de patients infectés par VIH-2 (Isnard, en préparation)(Iannetta, en préparation).

     

    Publications marquantes

    • Taleb, K., Auffray C.,, Villefroy, P., A. Hosmalin, A., Gaudry, M. and Le Bon, A. (2017) Chronic Type I IFN-α is sufficient to promote immunosuppression through expansion of myeloid derived suppressor cells. J. Immunol. 198:1156-1163. doi: 10.4049/jimmunol.1502638. PMID:28003378
    • Dutrieux J., Fabre-Mersseman V., Charmeteau-De Muylder B., Rancez M., Ponte R., Rozlan S., Figueiredo-Morgado S., Bernard A., Beq S., Couëdel-Courteille A. and CheynierR. (2014) Modified interferon-a subtypes production and chemokine networks in the thymus during acute simian immunodeficiency virus infection, impact on thymopoiesis. AIDS. 28(8):1101-13. doi: 10.1097/QAD.0000000000000249. PMID: 24614087
    • NascimbeniM., PeriéL., ChorroL., DiocouS., KreitmannL., LouisS., GarderetL., FabianiB., BergerA., SchmitzJ., MarieJ-P., MolinaT., Pacanowski J., ViardJ-P., OksenhendlerE., BeqS., AmarO., CheynierR. and Hosmalin A. (2009). Plasmacytoid dendritic cells accumulate in spleens from chronically  HIV-infected patients, but barely participate in  interferon alpha production. Blood. 113: 6112-6119.
    • Kamga, I., Kahi, S., Develioglu, L., Lichtner, M., Marañón, C., Deveau, C., Meyer, L., Goujard, C., Lebon, P., Sinet, M., and Hosmalin, A. (2005) Type  I interferon production is profoundly  impaired in primary HIV-1 infection. J Infect Dis.192:303-310

     

    Soutiens financiers

    Ces programmes sont soutenus ou ont été soutenus par l’ANRS, SIDACTION, et le Labex "Integrative Biology of Emerging Infectious Diseases" (ANR-10-LABX-62-IBEID).

    Equipes du département