Equipe : Biologie de la transmission de Plasmodium

Responsable

	Catherine Lavazec CR1 CNRS

Contact : catherine.lavazec@inserm.fr - Tel : +33 1 40 51 64 37

Thèmes de recherche

Le paludisme est un problème majeur de santé publique qui cause encore près d’un demi-million de morts par an. L’éradication de cette maladie nécessite le développement de nouvelles stratégies de blocage de la transmission du parasite qui en est responsable, Plasmodium. Une des stratégies privilégiées aujourd’hui par la communauté scientifique internationale consiste à cibler les stades parasitaires sexués (appelés gamétocytes) qui sont transmis de l’Homme infecté au moustique. Les gamétocytes se développent chez l’Homme dans des globules rouges qui sont séquestrés dans la moelle osseuse pendant une dizaine de jours, avant d’être libérés à maturité dans la circulation sanguine où ils pourront être ingérés par un moustique à l’occasion d’une piqûre. La transmission du parasite au moustique, et sa dissémination dans la population, est donc strictement dépendante de l’émergence de ces gamétocytes matures dans la circulation où ils sont disponibles pour les moustiques. Notre équipe a montré que le relargage des gamétocytes matures dans la circulation sanguine est accompagnée d’une augmentation de déformabilité du globule rouge infecté qui leur permet de circuler librement à travers la rate (Tiburcio et al, Blood 2012). Ces mécanismes jouent un rôle clé dans le développement des gamétocytes de P. falciparum et pourraient représenter une nouvelle cible thérapeutique originale pour bloquer la transmission du parasite au moustique : de nouveaux médicaments qui augmenteraient la rigidité des gamétocytes pourraient bloquer leur filtration à travers la rate et ainsi favoriser leur élimination de la circulation sanguine.

Le but de nos recherches est de comprendre les mécanismes permettant la séquestration et la circulation des gamétocytes chez l’Homme et d’établir que ces mécanismes peuvent constituer une nouvelle cible pour bloquer la transmission du parasite. Nos recherches sont orientées selon 3 axes:

1) Elucider les mécanismes cellulaires permettant la séquestration et la circulation des gamétocytes de P. falciparum. Nous proposons d’utiliser de nouvelles approches expérimentales combinant nanotechnologies, biologie cellulaire et imagerie in vivo dans des souris humanisées pour comprendre les mécanismes de transmigration à travers l’endothélium vasculaire de la moelle osseuse ainsi que les interactions des gamétocytes avec les cellules souches hématopoiétiques de la moelle osseuse. Ces recherches devraient permettre d’élucider le rôle que jouent les propriétés mécaniques et adhésives des globules rouges infectés dans la séquestration et la circulation des gamétocytes, ainsi que d’identifier de nouvelles protéines et voies de signalisation parasitaires impliquées dans ces mécanismes et qui pourraient constituer de nouvelles cibles pour bloquer la transmission du parasite.

2) Développer un modèle in vivo pour la transmission de Plasmodium falciparum.  Nous avons récemment développé un modèle de souris humanisées qui supportent le développement complet des gamétocytes de P. falciparum. Ces souris constituent un modèle idéal pour étudier in vivo les interactions entre les gamétocytes de P. falciparum et la moelle osseuse, et permettent de tester in vivo de nouvelles molécules candidates pour bloquer la transmission du parasite.

3) Générer un nouveau médicament anti-malarique avec des propriétés thérapeutiques et anti-transmission. Nous avons montré que l’inhibiteur de phosphodiestérases (PDE) sildenafil (Viagra) augmente la rigidité des gamétocytes matures et pourraient favoriser leur élimination de la circulation sanguine par la rate (Ramdani et al, Plos pathogens 2015). Nous proposons de générer des inhibiteurs de PDE spécifiques de P. falciparum et d’évaluer leur efficacité pour affecter la viabilité, la circulation à travers la rate chez des souris humanisées et la transmission au moustique de P. falciparum. Combiné avec la richesse des données disponibles sur le Viagra, nos résultats pourront permettre la mise en place d’un essai clinique chez des porteurs de gamétocytes de P. falciparum, afin de démontrer la preuve de concept chez l’Homme de l’efficacité des inhibiteurs de PDE pour bloquer la transmission de P. falciparum.

La déformabilité des érythrocytes parasités, facilitée quand la PDE δ est fortement exprimée et la voie de l’AMP cyclique est inhibée, leur permet de circuler librement à travers la rate et de rester accessibles aux moustiques dans la circulation sanguine (en haut). L’action du Viagra augmente la rigidité des érythrocytes parasités en inhibant le PDE δ, empêchant leur passage à travers l’endothélium de la rate et éliminant les parasites de la circulation sanguine (en bas). Lavazec et Naissant, Medecine Sciences 2015.

Principales publications

• Bargieri DY, Thiberge S, Tay CL, Carey AF, Rantz A, Hischen F, Lorthiois A, Straschil U, Singh P, Singh S, Triglia T, Tsuboi T, Cowman A, Chitnis C, Alano P, Baum J, Pradel G, Lavazec C, Ménard R. Plasmodium Merozoite TRAP Family Protein Is Essential for Vacuole Membrane Disruption and Gamete Egress from Erythrocytes. Cell Host Microbe 2016 Nov 9;20(5):618-630.
• Duffier Y, Lorthiois A, Cisteró P, Dupuy F, Jouvion G, Fiette L, Mazier D, Mayor A, Lavazec C, Moreno Sabater A. A humanized mouse model for sequestration of Plasmodium falciparum sexual stages and in vivo evaluation of gametocytidal drugs. Scientific Reports 2016 Oct 12;6:35025.
• Naissant B, Dupuy F, Duffier Y, Lorthiois A, Duez J, Scholz J, Buffet P, Merckx A, Bachmann A, Lavazec C. Plasmodium falciparum STEVOR phosphorylation regulates host erythrocyte deformability enabling malaria parasite transmission. Blood 2016 Jun 16;127(24):e42-53.
• Bandje K, Naissant B, Bigey P, Lohezic M, Vayssières M, Blaud M, Kermasson L, Lopez-Rubio JJ, Langsley G, Lavazec C, Deloron P, Merckx A. Characterization of an A-kinase anchoring protein-like suggests an alternative way of PKA anchoring in P. falciparum. Malaria Journal 2016 Apr 29;15:248.

• Ramdani, G., Naissant, B., Thompson, E., Breil, F., Lorthiois, A., Dupuy, F., Cummings, R., Duffier, Y., Corbett, Y., Mercereau-Puijalon, O., Vernick, K., Taramelli, D., Baker, D. A., Langsley, G., Lavazec, C. cAMP-Signalling Regulates Gametocyte-Infected Erythrocyte Deformability Required for Malaria Parasite Transmission PLoS Pathogens 2015; 11(5):e1004815 
• Lavazec, C., Naissant, B. [Viagra((R)) makes Plasmodium stiff: a novel way to block malaria transmission?]. Med Sci (Paris) 2015; 31(10):826-8 

• Tiburcio, M., Sauerwein, R., Lavazec, C., Alano, P. Erythrocyte remodeling by Plasmodium falciparum gametocytes in the human host interplay. Trends Parasitol 2015; 31(6):270-278

• Duez, J., Holleran, J. P., Ndour, P. A., Loganathan, S., Amireault, P., Francais, O., El Nemer, W., Le Pioufle, B., Amado, I. F., Garcia, S., Chartrel, N., Le Van Kim, C., Lavazec, C., Avery, V. M., Buffet, P. A. Splenic Retention of Plasmodium falciparum Gametocytes To Block the Transmission of Malaria. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59(7):4206-14
• Soulard, V., Bosson-Vanga, H., Lorthiois, A., Roucher, C., Franetich, J. F., Zanghi, G., Bordessoulles, M., Tefit, M., Thellier, M., Morosan, S., Le Naour, G., Capron, F., Suemizu, H., Snounou, G., Moreno-Sabater, A., Mazier, D. Plasmodium falciparum full life cycle and Plasmodium ovale liver stages in humanized mice. Nature Communications 2015; 6:7690
• Lavazec C and Alano P. Uncovering the hideout of malaria sexual parasites. Blood. 2014 Feb 13;123(7):954-5. 
• Lavazec C, Deplaine G, Safeukui I, Perrot S, Milon G, Mercereau-Puijalon O, David P, Buffet P. Microsphiltration: a microsphere matrix to explore erythrocyte deformability. Methods Mol Biol. 2013, vol. 923:291-7
• Tibúrcio M, Niang M, Deplaine G, Perrot S, Bischoff E,  Ndour A, Silvestrini F, Khattab A, Milon G, David P, Hardeman M, Vernick K, Sauerwein R, Preiser P, Puijalon O, Buffet P, Alano P, Lavazec C.  A switch in infected erythrocyte deformability at the maturation and blood circulation of P. falciparum transmission stages.  Blood 2012 Jun 14;119(24):e172-80. 
• Sanyal S, Egée S, Bouyer G, Bischoff E, Perrot S, Safeukui I, Buffet P, Deitsch KW, Puijalon O, David P, TempletonTJ,  Lavazec C.  Plasmodium falciparum STEVOR proteins impact erythrocyte mechanical properties. Blood 2012 Jan 12;119(2):e1-8.

L’équipe

Depuis 2014, deux chercheuses post-doctorantes (Bernina Naissant et Giulia Manzoni), trois ingénieurs (Florian Dupuy, Audrey Lorthiois et Lina Gomez), un technicien (Yoann Duffier), une étudiante en Thèse (Gaëlle Neveu) et un étudiant en Master 2 (Anthony Marteau) sont impliqués dans ces programmes de recherche.

Actualités de l'équipe

• Florian Dupuy obtient un poste d’assistant ingénieur à l’Inserm
• L’équipe participe à la Fête de la Science du 15 octobre 2016 en collaboration avec deux artistes, Nylo Reit et Barbara Fulneau
• Gaëlle Neveu obtient un financement de Thèse du labex Gr-Ex
• Catherine Lavazec reçoit la médaille de Bronze du CNRS 2016
• L’article publié dans Plos pathogens est remarqué dans la presse internationale
• Catherine Lavazec soutient son Habilitation à Diriger des Recherches en mars 2015
• Equipe partenaire du Laboratoire d’Excellence Gr-Ex
• Création de l’équipe ATIP-AVENIR en janvier 2014

On parle de nous

- TV5 Monde, 64' Le Monde en Français (9/5/2015) 

- France 5, Le magazine de la santé (11/05/2015),

- France Inter, La tête au Carré (8/5/2015),

- France Inter, le billet de Nicole Ferroni (12/5/2015),

- WGBH news (21/5/2015),

- RTS, CQFD (11/5/2015),

- La Voix de l’Amérique (18/5/2015),

- Le Monde (8/5/2015), Du Viagra pour enrayer la transmission du paludisme (8/5/2015),

- Mediapart (8/5/2015), La piste du Viagra contre le paludisme

- The Sydney morning Herald (16/5/2015), Viagra slows the spread of malaria, study find

- Daily mail (18/5/2015, VIAGRA is found to 'slow the spread of malaria', paving the way for new treatment

- O Globo (18/5/201), Viagra pode ajudar no combate da malaria

Soutiens financiers

Ces programmes sont soutenus par la Fondation de France, la Fondation pour la Recherche Médicale, la Fondation Bill et Melinda Gates, le programme ATIP-Avenir du CNRS et le labex GR-Ex.