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    Influence des interactions avec le Soi sur le devenir des cellules T CD4 naïves en phase effectrice

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    Responsable : Cédric Auffray

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    Téléphone : +33 1 40 51 65 89

     

    Objectif

     

    Les étapes de sélection négative et positive au niveau du thymus aboutissent, après élimination des cellules ne présentant aucune affinité pour le Soi (CMH du Soi complexé à un peptide du Soi) et des cellules les plus autoréactives, à la production de Lymphocytes T (LT) exprimant un TCR d’une affinité minimale mais réelle pour le Soi. Parmi ceux-ci, les LT (CD4+) de plus forte affinité se différencient en cellules régulatrices dites naturelles (nTreg).

    En périphérie, le répertoire pré-immun des LT se composent à près de 70% de LT naïfs. Les 30% restants se répartissent entre migrants thymiques récents au phénotype proche, cellules T régulatrices (Foxp3+) et cellules au phénotype activé/mémoire. Les cellules T naïves reçoivent des signaux de survie, apportés par des interactions constantes avec le Soi et des cytokines telles que l’IL7, leur permettant de se maintenir à long terme. Leur phénotype naïf s’accompagne de l’expression de molécules comme CD62L et CCR7, leurs permettant de circuler entre les organes lymphoïdes secondaires.

    En absence d’antigènes étrangers, les LT périphériques circulent entre les différents organes lymphoïdes, où elles interagissent de façon fréquente et transitoire avec des cellules dendritiques (DCs). Ces interactions avec les DCs induisent un état tonique du TCR (appelé ‘tonic signaling’) ayant pour conséquence une plus grande réactivité des LT pour leur antigène spécifique.

    Lors d’une stimulation antigénique, les cellules T CD4 naïves (CD4 TN), ont la capacité de s’engager dans diverses voies de différenciation. Ainsi, les CD4 TN, peuvent se différencier en effecteurs TH1, TH2, TH17 ou en cellules T régulatrices induites (iTreg) caractérisés par leur production de cytokines et des fonctions spécifiques. Le contexte immunologique dans lequel les CD4 TN baignent lors de leur activation est connu pour dicter cette différenciation. Parmi ces effecteurs CD4, les iTregs, dont la génération dépend du TGFb, sont d’un intérêt majeur. En effet, ces cellules présentent des caractéristiques phénotypiques et fonctionnelles comparables aux nTreg qui jouent un rôle crucial dans le maintien de la tolérance immunitaire périphérique.

    Nos travaux récents renforcent le lien entre le ‘tonic signaling’ reçu par les CD4 TN à l'état basal et leur devenir en phase effectrice. Nous avons démontré que les interactions avec le Soi, non seulement augmentaient quantitativement mais façonnaient également qualitativement la réponse des CD4 TN à leur antigène spécifique en phase effectrice. En effet, nous avons démontré que les CD4 TN avec la plus grande avidité pour le Soi avaient une différenciation biaisée vers la lignée des iTreg.

    Ainsi, nos résultats récents suggèrent que des interactions continues / chroniques avec le Soi façonnent à la fois le phénotype et le comportement des CD4 TN en phase d'effectrice en favorisant leur différenciation en cellules iTreg. Nous prévoyons maintenant d'étendre cette étude en :

    1- Décryptant les voies moléculaires initiées par le ‘tonic signaling’.

    2- Identifiant les molécules impliquées dans la plus grande sensibilité des CD4 TN les plus autoréactives aux signaux de polarisation en iTreg.

    3- Identifiant des cibles permettant de moduler le potentiel de différenciation en iTreg des CD4 TN,  in vivo dans différentes conditions pathologiques.

     

    Le groupe

     

    Vincent Guichard, doctorant (Université Paris Diderot) est engagé dans ce projet de recherche. Des étudiants en Master 1, Master 2, Thèse et un Ingénieur (à recruter) seront aussi impliqués.

     

    Principales publications

     

    Taleb K, Auffray C, Villefroy P, Pereira A, Hosmalin A, Gaudry M, Le Bon A. Chronic Type I IFN Is Sufficient To Promote Immunosuppression through Accumulation of Myeloid-Derived Suppressor Cells. J Immunol. 2017 198(3):1156-1163

    Llitjos JF, Auffray C, Alby-Laurent F, Rousseau C, Merdji H, Bonilla N, Toubiana J, Belaïdouni N, Mira JP, Lucas B, Chiche JD, Pène F. Sepsis-induced expansion of granulocytic myeloid-derived suppressor cells promotes tumour growth through Toll-like receptor 4. J Pathol. 2016 239(4):473-83

    Lainé A, Martin B, Luka M, Mir L, Auffray C, Lucas B, Bismuth G, Charvet C. Foxo1 Is a T Cell-Intrinsic Inhibitor of the RORγt-Th17 Program. J Immunol.2015 195(4):1791-803

    Lombes A, Durand A, Charvet C, Rivière M, Bonilla N, Auffray C, Lucas B, Martin B. Adaptive Immune-like γ/δ T Lymphocytes Share Many Common Features with Their α/β T Cell Counterparts. J Immunol.2015 195(4):1449-58

    Delpoux A, Yakonowsky P, Durand A, Charvet C, Valente M, Pommier A, Bonilla N, Martin B, Auffray C, Lucas B. TCR signaling events are required for maintaining CD4 regulatory T cell numbers and suppressive capacities in the periphery. J Immunol. 2014 193(12):5914-23

    Carlin LM, Stamatiades EG, Auffray C, Hanna RN, Glover L, Vizcay-Barrena G, Hedrick CC, Cook HT, Diebold S, Geissmann F. Nr4a1-dependent Ly6C(low) monocytes monitor endothelial cells and orchestrate their disposal. Cell. 2013 153(2):362-75

    Martin B, Auffray C, Delpoux A, Pommier A, Durand A, Charvet C, Yakonowsky P, de Boysson H, Bonilla N, Audemard A, Sparwasser T, Salomon BL, Malissen B, Lucas B. Highly self-reactive naive CD4 T cells are prone to differentiate into regulatory T cells. Nat Commun. 2013 4:2209

    Delpoux A, Poitrasson-Rivière M, Le Campion A, Pommier A, Yakonowsky P, Jacques S, Letourneur F, Randriamampita C, Lucas B, Auffray C. Foxp3-independent loss of regulatory CD4+ T-cell suppressive capacities induced by self-deprivation. Eur J Immunol. 2012 42(5):1237-49

    Auffray C, Fogg DK, Narni-Mancinelli E, Senechal B, Trouillet C, Saederup N, Leemput J, Bigot K, Campisi L, Abitbol M, Molina T, Charo I, Hume DA, Cumano A, Lauvau G, Geissmann F. CX3CR1+ CD115+ CD135+ common macrophage/DC precursors and the role of CX3CR1 in their response to inflammation. J Exp Med. 2009 206:595-606

    Auffray C, Sieweke MH, Geissmann F. Blood monocytes: development, heterogeneity, and relationship with dendritic cells. Annu Rev Immunol. 2009 27:669-92

    Auffray C, Fogg D, Garfa M, Elain G, Join-Lambert O, Kayal S, Sarnacki S, Cumano A, Lauvau G, Geissmann F. Monitoring of blood vessels and tissues by a population of monocytes with patrolling behavior. Science. 2007 317(5838):666-70.
     
     

    Supports financiers

    Ces projets sont principalement financés par

     

     

     

     

     

     

     

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