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    HTLV-1, Tax et transformation des lymphocytes T

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    Responsable : Claudine PIQUE

     

    Le HTLV-1 est le seul rétrovirus humain associé à un cancer. Il est en effet l’agent responsable de la leucémie aiguë de l’adulte (Adult T-cell Leukemia, ATL), une prolifération maligne de lymphocytes T CD4+. Le but de nos recherches est de définir les déterminants moléculaires et les régulations gouvernant le pouvoir transformant du HTLV-1.

    La capacité du HTLV-1 à transformer les lymphocytes T CD4+ est en grande partie liée à l’expression de la protéine virale Tax codée par la partie pX du génome. Tax est oncogénique, comme en témoigne le développement de tumeurs dans des souris l’exprimant en tant que transgène. Cette protéine est, entre autres, un régulateur du cycle cellulaire et du processus d’apoptose et surtout un modulateur transcriptionnel puissant. En tant que transactivateur, Tax agit en recrutant des facteurs de transcription cellulaires sur le promoteur viral mais également sur les promoteurs de nombreux gènes cellulaires, notamment par la voie d’activation NF-kB. De façon intéressante, une étude a clairement montré que cette capacité de Tax à activer la voie kB est nécessaire à l’immortalisation de lymphocytes T CD4+ primaires. Au niveau mécanistique, Tax stimule la voie NF-kB en activant de façon permanente le complexe de kinases cytoplasmiques IKKa/b.  Cette activation passe par l’association de Tax avec la sous-unité régulatrice du complexe, IKKgamma/NEMO. Notre but est de comprendre les relations entre Tax et la voie NF-kB mais également les autres voies cellulaires impliquées dans la prolifération et la survie des cellules.

    Au cours des dernières années, nous avons découvert que Tax n’existe pas en tant qu’espèce protéique unique dans la cellule mais plutôt comme une myriade de sous-populations, chacune  caractérisée par la présence de combinaisons de modifications post-traductionnelles distinctes. Nous avons en particulier démontré que Tax est ubiquitinylée, en particulier via la conjugaison à des chaines non dégradatives de type Ub-K63, et que ceci est indispensable pour l’activation de la voie NF-kB. Nous avons également mis en évidence que Tax est SUMOylée et que ces populations modifiées sont présentes dans le noyau. Par la suite, nous avons démontré que Tax est également capable de moduler une autre modification post-traductionnelles, la O-GlcNAcylation, ce qui lui permet de favoriser l'expression du génome viral.

    Plus récemment, nous avons débuté des projets visant à comprendre l'effet du HTLV-1 sur la reprogrammation transcriptionnelle des lymphocytes T infectés. Nous nous intéressons en particulier à la dérégulation des processus épigénétiques par les oncoprotéines virales Tax et HBZ et leurs liens avec le développement de l'ATL dans ces différentes formes.

     

    Publications sur le sujet :

    Chiari, E., Lamsoul, I., Chopin, C., Bex, F., and Pique, C.  (2004). A stable ubiquitination of the HTLV-1-Tax that is required for proteasome binding. J. Virol. 78: 18823-832.

    Nasr, R., Chiari, E., El-Sabban M., Mahieux, R., Kfoury, Y., Abdulay, M., Yazbeck, V., Hermine, O., deThé, H., Pique, C*. and Bazarbachi, A*. (2006). Tax ubiquitylation and sumoylation control critical cytoplasmic and nuclear steps of NF-kB activation. Blood. 107: 4021-4029. (* co-last authors)

    Chiari, E., Nasr, R., Favre-Bonvin, A., Kfoury, Y., Bazarbachi, A., et  Pique, C. 2007. L’oncoprotéine Tax du HTLV-1 dans la cellule : des manipulations réciproques. Virologie (Review). 11 : 1-11.

    Kfoury, Y., Nasr, R., Favre-Bonvin, A., El-Sabban, M., Renault, N., Giron, M.L., Setterblad, N., El Hajj, H., Chiari, E., Ghani Mikati, A., Hermine, O., Saib, A., de Thé, H., Pique, C., and Bazarbachi, A. (2008). Ubiquitylated Tax targets and binds the IKK signalosome at the centrosome. Oncogene. 27:1665-76.

    Kfoury, K., Setterblad, N., El-Sabban, M., Dassouki, Z., El Hajj, H., Hermine, O., Pique, C., de Thé, H., Saib, A., and Bazarbachi, A. (2011). Blood. Tax ubiquitylation and SUMOylation control the dynamic shuttling of Tax and NEMO between Ubc9 nuclear bodies and the centrosome. 117:190-9.

    Kfoury, Y., Nasr, R., Journo, C., Mahieux, R., Pique, C., and Bazarbachi, A. (2012). The multifaceted oncoprotein Tax: Sub-cellular localization, post-translational modifications and NF-κB activation. Adv. Cancer Res. 113:85-120. (Review).

    Bonnet, A., Randrianarison-Huetz, V, Nzounza, P., Favre-Bonvin, A., Pene, S., Nedelec, M., Chazal, M., Waast, L., Bazarbachi, A., Mahieux, R., Bénit, L., and Pique, C. (2012). Low SUMOylation and nuclear body formation do not prevent Tax-induced NF-kB promoter activation in primary or HTLV-1-infected T cells. Retrovirology. 25;9:77.

    Journo, C., Bonnet, A., Favre-Bonvin, A., Turpin, J., Vinera, J., Côté, E., Chevalier, S.A., Pique, C* and Mahieux, R*. (2013). HTLV-2 Tax mediated NF-kB activation involves a mechanisms independent of Tax conjugation to ubiquitin and SUMO. J. Virol. 87(2):1123-36. * co-last authors

    Pene, S., Waast, L., Bonnet, A., Bénit, L., and Pique, C. (2014). A non-Sumoylated Tax is still functional for NF-kB pathway activation. J. Virol. 88(18):10655. DOI: 10.1128/JVI.01827-14.

    Marcais, A., Waast, L., Bruneau, J., Hanssens, K., Asnafi, V., Gaulard, P., Suarez, F., Dubreuil, P., Gessain, A., Hermine, O., Pique, C. (2017). Adult T cell leukemia aggressivenness correlates with loss of both 5-hydroxymethylcytosine and TET2 expression Oncotarget. 8(32):52256-68

    Groussaud, D., Khair, M., Tollenaere, A. I., Waast, L., Kuo, M. S., Mangeney, M., Martella, C., Fardini, Y., Coste, S., Souidi, M., Benit, L., Pique, C*., Issad, *T. (2017) Hijacking of the O-GlcNAcZYME complex by the HTLV-1 Tax oncoprotein facilitates viral transcription PLoS Pathog. 13(7):e1006518. * co-last authors