Institut de recherche biomédicale
     
    Vous êtes ici : Accueil / La Recherche / Infection, Immunité, Inflammation / Equipe F. Margottin-Goguet, C. Pique / Réservoirs du VIH-1, approches physiopathologiques et cliniques

    Véronique AVETTAND-FENOEL

    •  

    Nos activités de recherche sont axées sur les réservoirs du VIH, avec des approches physiopathologiques et cliniques. Cette thématique est au cœur des préoccupations actuelles dans la compréhension de la physiopathologie de l’infection et dans la prise en charge de l’infection par le VIH. En effet, les combinaisons antirétrovirales permettent uniquement de contrôler la réplication virale mais ne permettent pas d’éradiquer les formes virales latentes, hébergées dans des cellules/tissus constituant des réservoirs, sources de réactivation virale et participant à l’activation et à l’inflammation dans l’organisme. 

    Ces travaux nous ont permis de caractériser finement plusieurs réservoirs cellulaires et tissulaires à différents stades de l’infection.

    i)     Nous avons décrit la constitution du réservoir VIH sanguin au cours de la primo-infection et son évolution au cours de la maladie (quantification de l’ADN VIH total en histoire naturelle et sous traitement).

    ii)   Nous avons montré qu’une trithérapie classique diminuait autant le réservoir VIH sanguin qu’une pentathérapie, lorsqu’elles sont initiées en primo-infection (essai randomisé national ANRS-147 OPTIPRIM (NCT01033760)).

    iii) En parallèle de nos études chez les patients contrôlant naturellement l’infection VIH (« HIV controllers »), nous avons pour la première fois mis en évidence le phénomène du contrôle post-traitement (rémission) dans certains cas après traitement initié en primo-infection (Cohorte VISCONTI-ANRS et premier cas pédiatrique de rémission prolongée). Cela a ouvert la voie aux études fondamentales sur ce phénomène.

    iv) Ces travaux nous ont permis de définir la contribution des sous-populations lymphocytaires T CD4 au réservoir VIH dans chacun des différents contextes cités ci-dessus : les cellules centrales mémoires à longue durée de vie sont relativement protégées de l’infection par rapport aux cellules plus différenciées et elles contribuent peu au réservoir dans les situations de contrôle de l’infection (naturel et post-traitement – HIV controllers et patients VISCONTI).

    v)   Nous avons montré que le tissu adipeux et les greffons rénaux constituent des réservoirs tissulaires, y compris chez des patients sous traitement efficace.

     

    Objectifs

    Nos objectifs des prochaines années sont de poursuivre les études sur les réservoirs VIH lesquelles sont un préalable nécessaire aux essais visant à réduire ou à bloquer ces réservoirs, avec de nouvelles approches thérapeutiques visant soit la rémission, soit l’éradication de l’infection.

    Au plan moléculaire : Un des objectifs sera d’étudier le rôle des formes provirales intégrées et leur capacité à être activées et transcrites. Nos résultats récents montrent, chez des patients en histoire naturelle, une contribution hétérogène des différentes formes d’ADN VIH (provirus intégrés et formes non intégrées) au réservoir sanguin. Nous quantifierons ces différentes formes virales au cours du traitement antirétroviral et dans les situations de contrôle de l’infection. L’objectif est d’étudier le lien entre cette contribution des différentes formes et leur rôle dans la physiopathologie de l’infection: niveau de transcrits viraux, participation à l’activation résiduelle. Un des objectifs sera d’identifier les déterminants de la contribution de ces différentes formes, propre à chaque patient. Nous explorerons entre autre, les cofacteurs de l’intégration, les facteurs de restriction, des facteurs immunologiques, des facteurs génétiques dans différents groupes de patients. Une collaboration avec le Dr F Margottin (Institut Cochin) qui a nouvellement identifié un facteur de restriction du VIH, le complexe HUSH, agissant au niveau post-intégratif va nous permettre de caractériser l’influence de ce complexe chez des patients VIH de nos file actives pour lesquels nous avons montré que le niveau de réplication peut varier malgré une proportion identique de formes virales intégrées dans le génome cellulaire.

    Par ailleurs, en collaboration avec l’équipe du Pr C. Van Lint de l’Université de Bruxelles, nous chercherons à analyser les mécanismes du contrôle épigénétique de la réplication virale et son activation par des traitements anti-latence notamment au sein de l’essai ANRS SYNACTHIV qui est le premier essai clinique européen de phase I/II, évaluant une combinaison séquentielle de deux molécules anti-latence agissant au niveau épigénétique.

    Dans le contexte des contrôles naturel et post-traitement de l’infection, nos objectifs viseront à caractériser les mécanismes impliqués dans la diminution des réservoirs sanguins en l’absence de traitement : étude de la répartition des différentes formes moléculaires d’ADN VIH (intégré et  non intégré) dans les populations cellulaires réservoirs, caractérisées par des durées de vie et capacités prolifératives variables ; analyse de la présence de génomes défectifs par séquençage à haut débit. Ces études seront menées dans le cadre de la cohorte ANRS CODEX incluant les patients «  HIV controllers » et les patients asymptomatiques à long terme, et de la cohorte internationale i-VISCONTI.

    Un objectif sera aussi d’étudier l’impact des traitements antirétroviraux sur les réservoirs cellulaires et tissulaires par des approches quantitatives et des approches phylogénétiques :

    -          chez l’adulte traité dès la primo-infection  dans la cohorte ANRS PRIMO et dans l’essai ANRS-OPTIPRIM2, (NCT02987530) : essai thérapeutique randomisé national évaluant l’impact sur les réservoirs d’un traitement comportant un inhibiteur d’intégrase,

    -          chez l’adulte au stade chronique (Etude ANRS – DOLUVOIR : analyse des réservoirs tissulaires (par quantification et approches phylogénétiques) en lien avec les paramètres pharmacocinétiques de diffusion des antirétroviraux dans les réservoirs tissulaires,

    -          chez les enfants infectés par voie verticale et suivis en France (étude ANRS EP59 CLEAC (NCT02674867): étude de l’impact du traitement précoce sur les réservoirs,

    -          dans le modèle primate d’infection par le SIV, dans le cadre du programme collaboratif P-VISCONTI (modèle primate étudiant l’impact du moment d’initiation du traitement antirétroviral sur la rémission) financé par la fondation MSD-Avenir au sein du consortium RHIVIERA (collaboration entre des équipes de l’Institut Pasteur, de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Paris Descartes). Nous allons ainsi caractériser la dynamique des cellules infectées (par quantification et approches phylogénétiques en séquençage profond) au cours de l’infection dans des réservoirs anatomiques (ganglion, tissu digestif, rate, moelle osseuse, sperme, cerveau, rein, tissu adipeux…) ayant un environnement d’inflammation/d’activation variable. Cette étude permettra aussi de caractériser les réservoirs cellulaires et tissulaires en situation de rémission dans le modèle primate où plus de tissus sont accessibles que dans l’infection humaine.

    Ces explorations s’articuleront dans le cadre de cohortes et d’essais thérapeutiques, pour lesquels Véronique Avettand-Fenoel a la responsabilité au plan virologique. Ces travaux seront menés en collaboration avec d’autres équipes INSERM et universitaires et en étroite collaboration avec les cliniciens de notre groupe, qui sont investigateurs principaux ou co-investigateurs de ces études (Pr Viard, Dr Cheret, Dr Duvivier) et qui prennent en charge plus de 4000 personnes vivant avec le VIH, sur leurs sites cliniques. Notre groupe est ainsi à l’interface entre les équipes de recherche et les équipes hospitalières de cliniciens et de virologues.

     

    Composition du sous-groupe

    Véronique Avettand-Fenoel, MCU-PH Université Paris Descartes, HDR

    Jean-Paul Viard, PU-PH Université Paris Descartes, HDR

    Antoine Chéret, PH, HDR

    Claudine Duvivier, PH

    Pauline Trémeaux, doctorante

    Adeline Mélard, assistante de recherche

    Marine Fillion, assistante de recherche

    Elise Gardiennet, technicienne d’études biologiques

    Pauline Lopez, technicienne de recherche

     

    Publications marquantes

     Avettand-Fenoel V, Mahlaoui N, Chaix ML, Milliancourt C, Burgard M, Cavazzana- Calvo M, Rouzioux C, Blanche S. Failure of bone marrow transplantation to eradicate HIV reservoir despite efficient HAART. AIDS 2007 Mar 30; 21(6):776-7.

    Avettand-Fenoel V, Chaix ML, Blanche S, Burgard M, Floch C, Toure K, Allemon MC, Warszawski J, Rouzioux C, for the French Pediatric Cohort Study ANRS – CO01 group. LTR real-time PCR for HIV-1 DNA quantitation in blood cells for early diagnosis in infants born to seropositive mothers treated in HAART area (ANRS CO 01). J Med Virol 2009 81:217-223. Mise à disposition de la communauté scientifique d’une technique pour quantifier les réservoirs du VIH.

    Descours B¥, Avettand-Fenoel V¥, Blanc C, Samri A, Mélard A, Supervie V, Theodorou I, Carcelain G, Rouzioux C, Autran B and the ALT ANRS CO15 Study Group. Immune responses driven by protective human leukocyte antigen alleles from long-term nonprogressors are associated with low HIV reservoir in central memory CD4 T cells. Clin Infectious Dis 2012, 54(10) :1495-503. Caractérisation de la contribution des sous-populations de lymphocytes T CD4 au réservoir VIH chez les patients contrôlant naturellement l’infection.

    Avettand-Fenoel V, Blanche S, Le Chenadec J, Scott-Algara D, Dollfus C, Viard JP, Bouallag N, Benmebarek Y, Riviere Y, Warszawski J, Rouzioux C , Buseyne F. Relationships between HIV disease history and blood HIV-1 DNA load in perinatally infected adolescents and young adults : The ANRS-EP38-IMMIP study. J Infectious Dis 2012, 205(10) :1520-8.

     Hocqueloux L¥, Avettand-Fenoel V¥, Jacquot S, Prazuck T, Legac E, Mélard A, Niang M, Mille C, Le Moal G, Viard JP, Rouzioux C; Coordinated Action on HIV reservoirs (AC32) of the ANRS. Long-term antiretroviral therapy initiated during primary HIV-1 infection is key to achieve both low HIV reservoirs and normal T-cell counts. J Antimicrobial Chemotherapy 2013, 68(5):1169-78. Impact du moment d’initiation du traitement antirétroviral sur la décroissance du réservoir VIH.

     Saez-Cirion A, Bacchus C, Hocqueloux L, Avettand-Fenoel V, Girault I,  Lecuroux C, Potard V, Versmisse P, Melard A, Prazuck T, Descours B, Guergnon J, Viard JP, Boufassa F, Lambotte O, Goujard C, Meyer L, Costagliola D, Venet A, Pancino G, Autran B, Rouzioux C; ANRS VISCONTI Study Group.  Post-treatment HIV-1 controllers with a long-term virological remission after the interruption of early initiated antiretroviral therapy. PLoS Pathog 2013, 9(3): e1003211 : 1-12. Première caractérisation mondiale des patients infectés par le VIH et contrôleurs post-traitement (VISCONTI).  

    Canaud G, Dejucq-Rainsford N, Avettand-Fenoel V, Viard JP, Anglicheau D, Bienaimé F, Muorah M, Galmiche L, Gribouval O, Noel LH, Satie AP, Martinez F, Sberro-Soussan R, Scemla A, Gubler MC, Friedlander G, Antignac C, Timsit MO, Onetti Muda A, Terzi F, Rouzioux C, Legendre C. The kidney as a reservoir for HIV-1 after renal transplantation. J Am Soc Nephrol. 2014, 25(2) :407-19. Le greffon rénal peut s’infecter par le VIH y compris chez les patients avirémiques.

    Canaud G, Avettand-Fenoel V, Legendre C. HIV-positive-to-HIV-positive kidney transplantation. New Engl J Med 2015 21;372(21):2069.

    Cheret A, Nembot G, Mélard A, Lascoux C, Slama L, Miailhes P, Yeni P, Abel S, Avettand-Fenoel V, Venet A, Chaix ML, Molina JM, Katlama C, Goujard C, Tamalet C, Raffi F, Lafeuillade A, Reynes J, Ravaux I, Hoen B, Delfraissy JF, Meyer L, Rouzioux C for the OPTIPRIM ANRS Study Group. Intensive five-drug antiretroviral therapy regimen versus standard triple-drug therapy during primary HIV-1 infection (OPTIPRIM-ANRS 147): a randomized, open-label, phase 3 trial. Lancet Infectious Dis 2015 S1473-3099(15)70021-6.  Résultat d’un essai randomisé national comparant l’impact sur le réservoir de deux traitements initiés lors de la primo-infection VIH .

    Cheret A, Bacchus C, Avettand-Fenoel V, Mélard A, Nembot G, Blanc C, Samri A, Saez-Cirion A, Hocqueloux L, Reynes J, Lascoux C, Raffi F, Molina JM, Meyer L, Rouzioux C, Autran B for the Optiprim ANRS 147 study group. Combined ART started during acute HIV infection protects central memory CD4+ T cells and can induce remission. J Antimicrobial Chemotherapy, 2015 70(7):2108-20. Protection des cellules centrales mémoires lors d’un traitement initié précocement, comme nous l’avons rapporté pour les patients en rémission ou contrôlant naturellement l’infection et porteurs de HLA protecteurs.

    Damouche A, Avettand-Fenoel V#, Lazure T#, Huot N, Dejucq-Rainsford N, Satie AP, MélardA, DavidL, GommetC, Ghosn J, NoelN, PourcherG, MartinezV, BenoistS, BeréziatV, CosmaA, FavierB, VaslinB, RouziouxC, CapeauJ Müller-TrutwinM, Dereuddre-BosquetN, Le GrandR, LambotteO and BourgeoisC. Adipose tissue is a neglected viral reservoir and an inflammatory site during chronic HIV and SIV infection. PLoS Pathog. 2015 24;11(9):e1005153. Le tissu adipeux constitue un réservoir du VIH y compris chez les patients avirémiques.

    Avettand-Fenoel V, Hocqueloux L, Ghosn J, Cheret A, Frange P,  Melard A, Viard JP, Rouzioux C. Total HIV-1 DNA: a marker of viral reservoir dynamics with clinical implications. Clin Microbiol Rev 2016 29(4):859-80. Proposition d’une nouvelle définition des réservoirs VIH.

    Avettand-Fenoel V, T Bayan, E Gardiennet, F Boufassa, P Lopez, C Lecuroux, N Noel, P Trémeaux, B Autran, L Meyer, A Saez-Cirion, O Lambotte, C Rouzioux, for the CODEX ANRS Cohort Study Group. Dynamics in HIV DNA levels over time in HIV Controllers.  Journal of International AIDS Society 2019, 22:e25221 Diminution au cours des années de la taille du réservoir VIH chez la moitié des patients qui contrôlent naturellement l’infection en absence de traitement antirétroviral, en lien avec les  HLA protecteurs et le faible niveau de réplication virale .

    Tremeaux P, Lenfant T, Boufassa F, Essat E, Mélard A, Gousset M, Delelis O, Viard JP, Bary M, Goujard C, Rouzioux C, Meyer L, Avettand-Fenoel V for the ANRS-SEROCO and PRIMO cohorts. Increasing contribution of integrated forms to total HIV DNA in blood during HIV disease progression from primary infection. EBioMed 2019, 10.1016/j.ebiom.2019.02.016. Au moment de la primo-infection VIH, l'ADN VIH total sanguin est majoritairement composé de formes non intégrées labiles. La proportion des formes intégrées stables et persistantes augmente ensuite dans les premiers mois qui suivent l'infection, en absence de traitement antirétroviral. La charge ADN VIH intégré dans les 12 mois qui suivent la contamination est alors un marqueur prédictif de l'évolution rapide vers le SIDA. Les réservoirs viraux continuent d'augmenter dans les années suivantes. Ces nouvelles données permettent d’expliquer pourquoi un traitement antirétroviral initié précocement permet de mieux diminuer la charge ADN VIH total qui reflète le réservoir viral, et ainsi de protéger le système immunitaire.

     

    Brevets

    Blimp-1 modulator for use in the treatment of HIV infection. EP13171130 (ref CV-284/EP).

     In vitro method for the detection and quantification of HIV-2. US EP14169958.

     New Highly Sensitive Real-Time PCR to Quantify Group A and Group B HIV-2 DNA. FR 1753969, PCT/EP2018/061624.

     

    Soutiens financiers

    Ces projets de recherche sont soutenus par l’ANRS et la fondation MSD-AVENIR.

     

    Equipes du département