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    Streptocoques du groupe A et infections invasives

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    Responsable du projet  Agnès Fouet

    agnes.fouet@inserm.fr 01 40 51 64 50

     

    Objectif

    Streptococcus pyogenes, ou Streptocoque du groupe A, SGA, est un germe strictement humain, responsable d’un large éventail de pathologies, allant de la pharyngite ou l’impétigo à des manifestations plus invasives, et parfois mortelles, telles que la dermohypodermite nécrosante, les syndromes de choc toxique, ou la fièvre puerpérale. De plus, ces infections peuvent conduire à des séquelles post-infectieuses. On compte 550 000 morts par an dans le monde. Les souches responsables d’infection sont elles-mêmes très variées, avec plus de 200 génotypes emm différents. Le lien entre gravité de la pathologie et génotype des souches est débattu. De plus, en prenant comme modèle d’étude la fièvre puerpérale, nous souhaitons établir les facteurs bactériens et les mécanismes moléculaires impliqués lors d’infections invasives à SGA.

     

    Composition du sous-groupe

    Agnès Fouet, Chercheur
    C. Poyart, PU-PH
    Antonin Weckel, Doctorant
    Clara Lambert, doctorante
    Céline Plainvert, PATT
    Magalie Longo, Technicienne

     

    Questions posées

    Des conclusions apparemment contradictoires ont été émises quant à la réponse immunitaire induite par l’infection par SGA ; cependant, les travaux avaient été menés avec une seule ou un très petit nombre de souches. L’existence d’un lien entre caractère invasif, génotype et réponse inflammatoire induite par différents isolats cliniques a alors été analysée dans les principaux génotypes trouvés en France, emm1, emm28 et emm89. Phagocytose, survie dans les macrophages et synthèse de cytokines dépendent du génotype mais sont pratiquement indépendantes du caractère invasif des pathologies au cours desquels les isolats cliniques ont été prélevés (ref 3). De plus, les isolats du génotype emm3, considéré comme induisant des pathologies particulièrement sévères, provoquent une mort très rapide (une heure post-infection) des macrophages infectés (ref 2 et Fig. 2). Par ailleurs, l’analyse menée souche par souche a montré que dans certains groupes, la réponse induite par les souches présentait de fortes variations ; nous avons ainsi montré l’importance du choix des souches dans les différents travaux.

     

    Fig 2 Les isolats emm3 induisent une mort rapide des macrophages

    Les mécanismes moléculaires permettant les invasions des tissus par SGA sont encore loin d’être élucidés. De plus, les souches de SGA possèdent des répertoires de facteurs de virulence variés. Afin de comprendre les mécanismes mis en jeu lors de ces infections, nous avons décidé d’étudier les endométrites à SGA. Il existe une association entre endométrites et souches de génotype emm28. Du fait de nos résultats précédents, nous avons tout d’abord choisi sur caractères phénotypiques (croissance en milieu de laboratoire et en présence de cellules, capacité à former des biofilms) et génotypiques (puces à ADN, séquençage du génome) une souche représentative de 50 isolats cliniques emm28 responsables d’endométrites. L’analyse du génome indique que la séquence est assez proche de celle de la souche déjà séquencée, que la région de différence RD2, dont le gène de la protéine R28, spécifiques des souches emm28 sont conservée (Fig. 3). Cependant,  notre isolat clinique code une protéine M plus petite que celle décrite précédemment et surtout une inversion chromosomique couvrant 30 % du génome est présente. Elle pourrait conduire à une différence d’expression de certains gènes (ref 1).

     

    Fig. 3. Organisation génétique de la région RD2.  En rouge les gènes des protéines de surface ; R28, codé par M28_Spy1336 est encadré (d’après (Green, et al., 2005 J Infect Dis 192:760 –770)).

    Les travaux sont actuellement poursuivis avec cette souche afin de caractériser son interaction avec des cellules endométriales et avec cellules et tissu déciduaux.

     

    Publications marquantes et brevets

    1. Longo M., M. De Jode, C. Plainvert, A. Weckel, A. Hua, A. Château, P. Glaser, C. Poyart, A. Fouet. 2015 Complete Genome Sequence of Streptococcus pyogenes emm28 clinical isolate M28PF1, responsible of a puerperal fever. Genome Announ. 3:e00750-15
    2. Dinis M, Plainvert C, Longo M, Guignot J, Gabriel C, Poyart C, Fouet A. 2016 Group A Streptococcus emm3 strains induce early macrophage cell-death. Pathog Dis. 74: pii: ftv124 
    3. Dinis M, Plainvert C, Kovarik P, Longo M, Poyart C*, Fouet A* 2014. The innate immune response elicited by Group A Streptococcus is highly variable among clinical isolâtes and corrélâtes with the emm type. PlosOne 9 e101464  *share senior authorship

     

    Soutiens financiers

    Ce projet de recherche est soutenu par
    Institut National de Veille Sanitaire
    Assistance publique Hôpitaux de Paris (AP-HP),
    ERA-Net PathoGenoMics (Grant N◦ ANR-08-MIEN-015)
    DHU Risques et Grossesse

     

     

     

     

     

     

     

    Equipes du département