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    Thème de recherche 3

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    Analyse de la dysrégulation immunitaire dans les vascularites

    Les vascularites associées aux ANCA sont caractérisés par une inflammation systémique associée à une dysregulation immune et à une autoimmunité dont le neutrophile est une des cibles.
    A ce jour, on ne connaît pas la cause de cette maladie. Notre projet de recherche vise à comprendre le rôle du neutrophile dans l’activation immune de la granulomatose avec polyangéite et plus spécifiquement le rôle de la PR3.

     

    En 2015, l'équipe a découvert un nouveau mécanisme par lequel l'autoantigène PR3 peut initier une cascade inflammatoire. Cette étude montre pour la première fois que les vascularites autoimmunes auraient une composante auto-inflammatoire dépendante de l'interleukine 1.

    Lire Le double jeu de la protéinase 3 du neutrophile dans les vascularites auto-immunes : quand l’autoantigène devient un signal de danger pour le système immunitaire

    Dans les vascularites, les neutrophiles sont activés par les ANCA et sont apoptotiques. Ils expriment alors la PR3 à leur surface qui peut interférer avec la phagocytose par les macrophages (Kantari et al Blood 2007) et les activer (Gabillet et al J Immunol 2012). Cette activation implique la voie MYD88/interleukine 1 et déclenche la production de cytokines et de chimiokines inflammatoires. La PR3 est perçue comme un signal de danger par les macrophages aboutisant à la création d'un microenvironnement qui favorise l'activation des cellules dendritiques plasmacytoïdes, cellules clés dans la tolérance immunitaire associée à la phagocytose des cellules apoptotiques. Il en résulte une inhibition de la génération des lymphocytes  T régulateurs et une polarisation des lymphocytes T CD4 vers un profil Th9. De plus, l'addition d'ANCA anti-PR3 favorise la génération de lymphocytes T CD4  vers un profil Th17, maintenant un état inflammatoire.

    Figure 12 : L'autoantigène PR3 est un signal de danger qui alerte le système immunitaire

    Witko-Sarsat V & Perruche S. Med Sci (Paris). 2016 May;32(5):450-2.

    Millet A, Martin KR, Bonnefoy F, Saas P, Mocek J, Alkan M, Terrier B, Kerstein A, Tamassia N, Satyanarayanan SK, Ariel A, Ribeil JA, Guillevin L, Cassatella MA, Mueller A, Thieblemont N, Lamprecht P, Mouthon L, Perruche S, Witko-Sarsat V.Proteinase 3 on apoptotic cells disrupts immune silencing in autoimmune vasculitis. J Clin Invest. 2015 Nov 2;125(11):4107-21.

    Witko-Sarsat V & Thieblemont N. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener granulomatosis): A proteinase-3 driven disease ? Joint Bone Spine. 2018 Mar;85(2):185-189.

     

     

     

     

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