Institut de recherche biomédicale
     
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    Epigénétique, Réplication de l'ADN et Cancer

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    Responsable :

    Contact :

    L’objectif principal de notre équipe est d’obtenir une meilleure compréhension des mécanismes qui régulent la réplication de l'ADN et le maintien de son intégrité dans les cellules de mammifères. La réplication du génome est réalisée par un complexe macro-moléculaire appelée le « réplisome » qui s’assemble au niveau de milliers d’origines de réplication, où s'initie la réplication. Notre équipe développe des approches originales de génomique, biologie moléculaire et biologie cellulaire pour obtenir une meilleure compréhension des acteurs et des régulateurs essentiels à la formation et la fonction de ce complexe. Nous étudions aussi les effets qu'une perturbation du processus de réplication peut avoir dans l'émergence de certaines pathologies, comme le cancer ou le syndrome de Meier-Gorlin.

     

    Thèmes de recherche :

    Comment sont répliquées les 3 400 méga-bases du génome humain ? Quelles conséquences sur la santé entrainent des défauts de réplication ?

    L’équipe s’intéresse à ces deux questions en étudiant la fonction et les mécanismes de régulation des protéines essentielles à l’initiation de la réplication. Le complexe ORC, les protéines CDT1 et CDC6 et le complexe MCM sont nécessaires au positionnement des sites d'initiation de la réplication, aussi appelée origines de réplication, et à leur activité. Ces protéines se lient de manière séquentielle à la chromatine au cours de la phase G1 du cycle cellulaire. En phase S du cycle, d'autres molécules dont des kinases, permettent l'activation des origines et l'initiation de la synthèse de l'ADN. Toutefois, une fraction seulement de ces origines seront activées.

    Malgré de nombreuses études d’équipes francophones et internationales, le nombre et les caractéristiques des origines de réplication restent énigmatiques. Notre équipe développe des approches expérimentales originales pour identifier de nouveaux acteurs et signaux de régulation de l’initiation de la réplication chez les mammifères (homme et souris), et les conséquences sur la santé de la perturbation de ces signaux. A partir d’approches de génomique, de biologie moléculaire et de génétique, nous nous intéressons principalement à la caractérisation fonctionnelle de l'organisation de la chromatine dans le positionnement des origines de réplication et l’assemblage de la machinerie de réplication à ces origines.

     

    Objectifs particuliers :

     

    Actualités de l'équipe :

    • Félicitations à Maud ! Rôle de LSH dans la régulation de la transcription et des patrons d'hydroxyméthylation de l'ADN. A lire ici.
    • Nouvelle étude en pré-print! Rôle de la désubiquitinase USP9X dans les cellules souches. A lire ici.
    • Collaboration avec l'équipe de Valeria Naim (Institut Gustave Roussy) en pré-print. A lire ici.
    • Manon Watzky. Lauréate d'une bourse de thèse du Ministère de la Recherche (2019).
    • Maud de Dieuleveult. Lauréate d'un financement Post-Doc du Labex « Who am I? » (2019).
    • Contributions au Bulletin de Veille Scientifique de l'ANSES. ici et ici (2016-2018).
    • Equipe partenaire du laboratoire d’excellence « Who am I ? » depuis 2015.
    • Anne Letessier et Claude Saint-Ruf rejoignent l'équipe (2016).
    • Lauréat « Programme Amorçage 2015 » de la Fondation pour la Recherche Médicale.

     

    Publications :

    • De Dieuleveult M, Marchal C, Jouinot A, Letessier A, Miotto B. Molecular and clinical relevance of ZBTB38 expression levels in prostate cancer. Cancers (Basel). 2020 Apr 29; 12(5).
    • De Dieuleveult M, Leduc M, Salataj E, Ransy C, Dairou J, Homma K, Le Gall M, Bossard P, Lombès A, Bouillaud F, Ferry L, Defossez PA, Cadoret JC, Ichijo H, Wood SA, Guillonneau F, Dressel R, Miotto B. USP9X deubiquitinase couples the pluripotency network and cell metabolism to regulate ESC differentiation potential. https://doi.org/10.1101/2020.01.13.904904.
    • De Dieuleveult M and Miotto B. (2020) Ubiquitin Dynamics in Stem Cell Biology: Current Challenges and Perspectives. Bioessays. Jan 22:e1900129.
    • Miotto B, Marchal C, Adelmant G, Guinot N, Xie P, Marto JA, Zhang L, Defossez PA. (2018) Stabilization of the methyl-CpG binding protein ZBTB38 by the deubiquitinase USP9X limits the occurrence and toxicity of oxidative stress in human cells. Nucleic Acids Res. May 18;46(9):4392-4404.
    • Miotto B, Ji Z, Struhl K. (2016) Selectivity of ORC binding sites and the relation to replication timing, fragile sites, and deletions in cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. Aug 16;113(33):E4810-9.
    • Miotto B., Chibi M., Xie P., Koundrioukoff S., Moolan-Smook H., Pugh D., He F., Debatisse M., Zhang L. and Defossez P.A. (2014) The RBBP6/ZBTB38/MCM10 axis regulates DNA replication and common fragile site stability. Cell Reports S2211
    • Miotto B. and Struhl K. (2011) JNK1 phosphorylation of Cdt1 inhibits recruitment of HBO1 histone acetylase and blocks replication licensing in response to stress. Mol. Cell 44(1) 62-71

     

    Financements :

     

    Contact :

    Les étudiants et chercheurs post-doctorants souhaitant nous rejoindre peuvent nous contacter directement (en fournissant un CV à jour et une lettre de motivation). Les candidatures seront évaluées au fil de l'eau.

    Les personnes souhaitant visiter ou se renseigner sur le laboratoire peuvent contacter Dr pour plus d'information.