Génomique et épigénétique des tumeurs rares

Responsable

Eric PASMANT PU-PH Université de Paris

Objectifs

Nous nous intéressons en particulier :

1. A l’étude des mécanismes génétiques et épigénétiques de syndromes de prédisposition tumorale. Nous avons pour objectif de mieux comprendre les bases génétiques de l’expressivité variable (étude de corrélations génotype-phénotype et identification de gènes modificateurs) et l’hétérogénéité génétique de syndromes rares de prédisposition tumorale, incluant la neurofibromatose de type 1 (NF1), la neurofibromatose de type 2 (NF2) et la schwannomatose. Plus récemment, l’équipe a initié une activité de recherche dédiée à des syndromes de prédisposition aux tumeurs digestives, incluant le syndrome de Peutz-Jeghers et la Polypose adénomateuse associée aux ADN polymérases (PPAP) et développe des tests fonctionnels à haut-débit pour interpréter les mutations faux-sens du gène POLE impliqué dans la PPAP ;
2. A l’étude fonctionnelle des tumeurs associées à la NF1 ou impliquant le gène NF1, pour la caractérisation des acteurs majeurs de leur développement et la recherche d’approches thérapeutiques, notamment par l’identification de cibles d’intérêt par des cribles pharmacologiques et génétiques.

Publications Marquantes

Hamzaoui N, Alarcon F, Leulliot N, Guimbaud R, Buecher B, Colas C, Corsini C, Nuel G, Terris B, Laurent-Puig P, Chaussade S, Dhooge M, Madru C, Clauser E. Genetic, structural, and functional characterization of POLE polymerase proofreading variants allows cancer risk prediction. Genet Med. 2020;22(9):1533-1541.

Wassef M, Luscan A, Aflaki S, Zielinski D, Jansen PWTC, Baymaz HI, Battistella A, Kersouani C, Servant N, Wallace MR, Romero P, Kosmider O, Just PA, Hivelin M, Jacques S, Vincent-Salomon A, Vermeulen M, Vidaud M, Pasmant E*, Margueron R*. EZH1/2 function mostly within canonical PRC2 and exhibit proliferation-dependent redundancy that shapes mutational signatures in cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(13):6075-6080. *corresponding authors

Lobón-Iglesias MJ, Laurendeau I, Guerrini-Rousseau L, Tauziède-Espariat A, Briand-Suleau A, Varlet P, Vidaud D, Vidaud M, Brugieres L, Grill J, Pasmant E. NF1-like optic pathway gliomas in children: clinical and molecular characterization of this specific presentation. Neurooncol Adv. 2019;2:i98-i106.

D'Angelo F, Ceccarelli M, Tala, Garofano L, Zhang J, Frattini V, Caruso FP, Lewis G, Alfaro KD, Bauchet L, Berzero G, Cachia D, Cangiano M, Capelle L, de Groot J, DiMeco F, Ducray F, Farah W, Finocchiaro G, Goutagny S, Kamiya-Matsuoka C, Lavarino C, Loiseau H, Lorgis V, Marras CE, McCutcheon I, Nam DH, Ronchi S, Saletti V, Seizeur R, Slopis J, Suñol M, Vandenbos F, Varlet P, Vidaud D, Watts C, Tabar V, Reuss DE, Kim SK, Meyronet D, Mokhtari K, Salvador H, Bhat KP, Eoli M, Sanson M, Lasorella A, Iavarone A. The molecular landscape of glioma in patients with Neurofibromatosis 1. Nat Med. 2019;25(1):176-187.

Mandati V, Del Maestro L, Dingli F, Lombard B, Loew D, Molinie N, Romero S, Bouvard D, Louvard D, Gautreau AM, Pasmant E, Lallemand D. Phosphorylation of Merlin by Aurora A kinase appears necessary for mitotic progression. J Biol Chem. 2019;294(35):12992-13005.

Tlemsani C, Pécuchet N, Gruber A, Laurendeau I, Danel C, Riquet M, Le Pimpec-Barthes F, Fabre E, Mansuet-Lupo A, Damotte D, Alifano M, Luscan A, Rousseau B, Vidaud D, Varin J, Parfait B, Bieche I, Leroy K, Laurent-Puig P, Terris B, Blons H, Vidaud M, Pasmant E. NF1 mutations identify molecular and clinical subtypes of lung adenocarcinomas. Cancer Med. 2019;8(9):4330-4337.

Shackleford G, Sampathkumar NK, Hichor M, Weill L, Meffre D, Juricek L, Laurendeau I, Chevallier A, Ortonne N, Larousserie F, Herbin M, Bièche I, Coumoul X, Beraneck M, Baulieu EE, Charbonnier F, Pasmant E, Massaad C. Involvement of Aryl hydrocarbon receptor in myelination and in human nerve sheath tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:E1319-E1328.

Pasmant E, Gilbert-Dussardier B, Petit A, de Laval B, Luscan A, Gruber A, Lapillonne H, Deswarte C, Goussard P, Laurendeau I, Uzan B, Pflumio F, Brizard F, Vabres P, Naguibvena I, Fasola S, Millot F, Porteu F, Vidaud D, Landman-Parker J, Ballerini P. SPRED1, a RAS MAPK pathway inhibitor that causes Legius syndrome, is a tumour suppressor downregulated in paediatric acute myeloblastic leukaemia. Oncogene 2015;34:631-8.

De Raedt T, Beert E*, Pasmant E*, Luscan A, Brems H, Ortonne N, Helin K, Hornick JL, Mautner V, Kehrer-Sawatzki H, Clapp W, Bradner J, Vidaud M, Upadhyaya M, Legius E, Cichowski K. PRC2 loss amplifies Ras-driven transcription and confers sensitivity to BRD4-based therapies. Nature 2014;514:247-51. *equal contribution

Luscan A, Shackleford G, Masliah-Planchon J, Laurendeau I, Ortonne N, Varin J, Lallemand F, Leroy K, Dumaine V, Hivelin M, Borderie D, De Raedt T, Valeyrie-Allanore L, Larousserie F, Terris B, Lantieri L, Vidaud M, Vidaud D, Wolkenstein P, Parfait B, Bieche I, Massaad C, Pasmant E. The activation of the WNT signaling pathway is a Hallmark in neurofibromatosis type 1 tumorigenesis. Clin Cancer Res. 2014;20:358-71.

Actualités de l’équipe

• L’équipe est impliquée dans le développement et le management de la plateforme NGS de l’hôpital Cochin et de l’institut Cochin. Cette plateforme mixte a été créée en mars 2012. Le premier séquenceur a été acquis grâce à des soutiens financiers émanant de la recherche (Fondation CAP NF). Depuis 2013, une convention tripartite entre l’université de Paris, l’AP-HP et l’INSERM régit son fonctionnement. En 2014, la plateforme a été labellisé par l’université Paris Descartes.
• Béatrice Parfait dirige le Centre de Ressources Biologiques (CRB) de l’hôpital Cochin.
• L’équipe participe activement aux réseaux nationaux et européens des neurofibromatoses et s’est impliquée dans le 1^er congrès mondial dédié aux NF, qui s’est tenu à Paris en 2018 (600 participants) (http://www.nf-paris2018.com/)
• Les membres de l’équipe sont impliqués dans l’enseignement de la génétique au sein de la faculté de Santé : UFR de Pharmacie (DGFSP2, DGFSP3, DU de médecine génomique) et UFR de Médecine (DGFSM2, DGFSM3, Parcours d’initiation à la recherche) et de la Faculté de Sciences (L2, L3, M1, M2) de l’Université de Paris.

Financements

L’équipe bénéficie du soutien récurrent de la Fondation CAP NF, association de patients dédiée aux neurofibromatoses. La Fondation CAP NF a notamment participé à l’installation de l’équipe à l’institut Cochin par le financement de la réfection des locaux de l’équipe

Concernant l’étude des tumeurs associées à la neurofibromatose de type 1 : Le projet d’identification de léthalités synthétiques avec la perte de fonction du gène NF1 est soutenu depuis 2019 par The Gilbert Family Foundation's Gene Therapy Initiative ; le Projet Innovation 2020 du SIRIC CARPEM soutient le développement d’approches technologiques de transcriptomique spatiale pour l’étude de l’hétérogénéité intratumorale des tumeurs malignes des gaines nerveuses présentant des mutations du répresseur transcriptionnel PRC2 ; le Projet Émergence en Recherche 2020 de l’IdEx Université de Paris soutient l’étude de la voie LXRβ pour la recherche de nouveaux traitements des neurofibromes.

Le projet d’étude fonctionnelle à haut débit des mutations du domaine exonucléase de l'ADN polymérase POLE est soutenu par un projet Emergence 2020 du Cancéropôle Île-de-France.

Le projet de recherche de cibles thérapeutiques dans les carcinomes bronchiques non à petites cellules avec mutations somatiques de NF1 est soutenu par le projet Sauver la vie 2020 de l’UFR de Médecine de l’Université de Paris.

Contributions récentes de l’équipe

Etude de l’implication du PRC2 dans les tumeurs malignes des gaines nerveuses associées à la NF1. Nous avons précédemment montré que SUZ12 et EED, deux sous-unités du régulateur transcriptionnel PRC2 étaient inactivées dans ces tumeurs mais que EZH2, la principale sous-unité catalytique n’était jamais mutée. Nous avons pu expliquer cette intrigante distribution des mutations en menant des approches biochimiques et génétiques sur des cellules de Schwann immortalisées à partir de prélèvements tumoraux de patients atteints de NF1, en collaboration avec l’équipe du Dr. Raphaël Margueron à l’institut Curie (Wassef et al. Proc Natl Acad U S A 2019).

Etude des conséquences des mutations du gène POLE par mutagenèse au sein d’un modèle levure. L’équipe a développé des tests d’instabilité génétique pour montrer l’apparition d’un phénotype hypermuté après introduction des mutations faux-sens de POLE dans ce modèle. Cette approche efficace permet l’interprétation des variants au cas par cas (Hamzaoui et al. Genet Med 2020). L’équipe a maintenant pour projet de développer un test fonctionnel à haut débit pour caractériser simultanément tous les variants possibles du domaine exonucléase du gène POLE dans une perspective de conseil génétique.