Institut de recherche biomédicale
     
    Vous êtes ici : Accueil / La Recherche / Développement, Reproduction, Cancer / Equipe E. Pasmant / Etude de l’implication du gène NF1 dans la tumorigenèse sporadique

    Etude de l’implication du gène NF1 dans la tumorigenèse sporadique

    Responsables du projet

    Camille Tlemsani
    Contact : camille.tlemsani@parisdescartes.fr

    Ivan Bièche
    Contact : ivan.bieche@parisdescartes.fr

     

     

    Objectif

    NF1 est un gène suppresseur de tumeur majeur codant la neurofibromine, une RAS-GAP (GTPase activating protein) qui agit comme un inhibiteur de la voie RAS-MAPK en permettant le retour en confirmation inactive des protéines RAS. Les altérations du gène NF1 et leur ciblage thérapeutique ont été peu étudiés dans les cancers sporadiques car il s’agit d’un long gène avec de nombreux pseudogènes et sans point chaud de mutation.

     

    Composition du sous-groupe

    • Eric Pasmant (PU-PH, Université de Paris)
    • Cyril Burin des Roziers (PH, APHP)
    • Ingrid Laurendeau (IE, Université de Paris)

     

    Questions posées

    Nous avons caractérisé les altérations génétiques du gène NF1 sur une cohorte de carcinomes bronchiques non à petites cellules (CBNPC) par une approche de NGS ciblé afin de confirmer l’implication de NF1 et d’établir des corrélations génotype/phénotype. Une altération génétique de NF1 a été retrouvée dans 24/137 (17%) des échantillons de la cohorte (Tlemsani et al., 2019). Nos objectifs sont de comprendre les conséquences fonctionnelles de l’inactivation de NF1 et d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles des carcinomes bronchiques NF1 mutés, qui représentent donc un sous-type distinct de cancers. Nous avons développé des modèles cellulaires de carcinome bronchique muté NF1 via la technique d’édition génomique CRISPR Cas9. Notre hypothèse est que les mutations de NF1 dans le contexte de la carcinogenèse des CBNPC pourraient causer des vulnérabilités cellulaires constituant des cibles thérapeutiques par effet de létalité synthétique. Nous explorons ces létalités synthétiques avec les mutations de NF1 par des approches pharmacologiques et génétiques.

    Outre les tumeurs bronchiques, notre équipe s’intéresse également à la caractérisation des mutations de NF1 et plus largement des régulateurs négatifs de la voie RAS-MAPK dans les leucémies aigues lymphoblastiques B (LAL-B) de l’enfant. En effet, l’activation des effecteurs principaux de la voie est bien décrite mais les altérations des régulateurs de cette voie sont encore actuellement mal cernées. Nous avons pour projet principal de caractériser (1) par étude transcriptomique ciblée : les variations de transcrits d’un panel de régulateurs négatifs de la voie et (2) par étude de séquençage NGS ciblé : les altérations génétiques de ces effecteurs au sein d’une grande cohorte de LAL-B pédiatriques, incluant des échantillons appariés de rechute.

     

    Publications marquantes et brevets

    • Tlemsani C, Pécuchet N, Gruber A, Laurendeau I, Danel C, Riquet M, Le Pimpec-Barthes F, Fabre E, Mansuet-Lupo A, Damotte D, Alifano M, Luscan A, Rousseau B, Vidaud D, Varin J, Parfait B, Bieche I, Leroy K, Laurent-Puig P, Terris B, Blons H, Vidaud M, Pasmant E. NF1 mutations identify molecular and clinical subtypes of lung adenocarcinomas. Cancer Med. 2019;8(9):4330-4337.
    • Tlemsani C, Pongor L, Elloumi F, Girard L, Huffman KE, Roper N, Varma S, Luna A, Rajapakse VN, Sebastian R, Kohn KW, Krushkal J, Aladjem MI, Teicher BA, Meltzer PS, Reinhold WC, Minna JD, Thomas A, Pommier Y. : SCLC-CellMiner: A Resource for Small Cell Lung Cancer Cell Line Genomics and Pharmacology Based on Genomic Signatures. Cell Rep. 2020;33(3):108296.
    • Tlemsani C, Leroy K, Gimenez-Roqueplo AP, Mansuet-Lupo A, Pasmant E, Larousserie F, Boudou-Rouquette P, Vidaud M, Cadranel J, Blons H, Goldwasser F, Laurent-Puig P. Chemoresistant pleomorphic rhabdomyosarcoma: whole exome sequencing reveals underlying cancer predisposition and therapeutic options. J Med Genet. 2020;57(2):104-108.
    • Tlemsani C, Pasmant E, Boudou-Rouquette P, Bellesoeur A, Even J, Larousserie F, Reyes C, Gentien D, Alexandre J, Vidaud M, Anract P, Leroy K, Goldwasser F. BRCA2 Loss-of-Function and High Sensitivity to Cisplatin-Based Chemotherapy in a Patient With a Pleomorphic Soft Tissue Sarcoma: Effect of Genomic Medicine. Am J Med Sci 2018;356(4):404-407.

     

    Soutiens financiers

    Le projet de recherche visant à l’identification de cibles thérapeutiques dans les adénocarcinomes bronchiques non à petites cellules a reçu le soutien de l’université de Paris dans le cadre de l’appel à projet « Sauver la vie 2020 ». Le projet de caractérisation des médiateurs négatifs de la voie RAS-MAPK impliqués dans les LAL de l’enfant a reçu le soutien de la Société Française de Lutte contre les Cancers et Leucémies de l'Enfant et de l'Adolescent (SFCE).