Institut de recherche biomédicale
     
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    Etude fonctionnelle et ciblage thérapeutique des tumeurs associées à la NF1

    Responsable du projet

    Eric Pasmant
    Contact : eric.pasmant@parisdescartes.fr

     

    Objectif

    La NF1 est un syndrome de prédisposition tumorale causé par des mutations constitutionnelles hétérozygotes du gène suppresseur de tumeur NF1. Ce gène est localisé en 17q11.2 et code la neurofibromine, un inhibiteur de la voie RAS-MAPK. Les patients atteints de NF1 présentent un risque tumoral accru (tumeurs bénignes et cancers) et le traitement associé est généralement chirurgical et symptomatique selon les complications développées. Le développement de ces tumeurs à un impact sur la qualité de vie des patients mais également sur leur espérance de vie en cas de tumeurs malignes. Nous avons pour objectif d’étudier sur le plan fonctionnel les altérations génétiques à l’origine du développement tumoral à partir d’échantillons tumoraux, de cultures cellulaires primaires ou de lignées ou de modèles cellulaires génétiquement modifiés.

     

    Composition du sous-groupe

    • Manuela Yé (Post-Doc)
    • Camille Tlemsani (MCU-PH, Université de Paris)
    • Ivan Bièche (PU-PH, Université de Paris)
    • Dominique Vidaud (MCU-PH, Université de Paris)
    • Ingrid Laurendeau (IE, Université de Paris)

     

    Questions posées

    Les neurofibromes représentent une caractéristique clinique majeure de la NF1. Il s’agit de tumeurs bénignes des gaines des nerfs, composées notamment d’une prolifération de cellules de Schwann montrant une inactivation somatique de l’allèle sauvage du gène NF1. La transformation maligne de certains neurofibromes en MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors) est la principale cause de surmortalité chez les patients atteints de NF1. En 2014 dans le cadre d’une collaboration internationale (De Readt et al., 2014), nous avons montré pour la première fois que le PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) jouait un rôle majeur dans le développement des MPNST associés à la NF1. Le PRC2 est impliqué dans le maintien de la répression transcriptionnelle ; EZH1/2, les sous-unités catalytiques du complexe, sont des méthyltransférases responsables de la di- et tri-méthylation de la lysine 27 de l’histone 3 (H3K27me2/3). Les protéines EED, SUZ12 et RBBP4/7 sont nécessaires à la stabilité et à la fonction du PRC2.

    Nous avons pour objectifs d’identifier les voies de signalisation altérées suite aux mutations perte de fonction du PRC2 dans les MPNST, en collaboration avec l’équipe de Raphaël Margueron (Institut Curie). Des approches innovantes de transcriptomique spatiale seront mises en œuvre pour l’étude de l’hétérogénéité intratumorale des tumeurs malignes des gaines nerveuses présentant des mutations du répresseur transcriptionnel PRC2. De plus, par des techniques d’édition génomique CRISPR Cas9, nous avons sélectivement inactivé le PRC2 au sein de cellules de Schwann immortalisées à partir de neurofibromes associés à la NF1. Nous employons ces modèles génétiquement modifiés pour identifier les propriétés cellulaires modifiées par l’inactivation du PRC2. La comparaison des cellules isogéniques sauvages et PRC2 mutées, nous permettra d’évaluer la contribution des altérations du PRC2 à la transformation maligne des cellules de Schwann NF1 déficientes, ainsi que les voies de signalisation qui pourraient être ciblées par des approches thérapeutiques. Pour identifier des vulnérabilités associées aux mutations perte-de-fonction de NF1 et du PRC2 accompagnant le développement tumoral, des approches de cribles pharmacologiques et génétiques seront mises en œuvre sur les différents modèles isogéniques que nous avons développés.

    Outre les tumeurs des gaines nerveuses, notre équipe s’intéresse également aux gliomes des voies optiques associés à la NF1. Nous avons pour objectif de comprendre les bases moléculaires du développement des gliomes dans la NF1 en étudiant les altérations génétiques à l’origine du développement tumoral, à partir d’échantillons tumoraux.

     

    Publications marquantes et brevets

    • Vairy S, Le Teuff G, Bautista F, De Carli E, Bertozzi AI, Pagnier A, Fouyssac F, Nysom K, Aerts I, Leblond P, Millot F, Berger C, Canale S, Paci A, Poinsignon V, Chevance A, Ezzalfani M, Vidaud D, Di Giannatale A, Hladun-Alvaro R, Petit FM, Vassal G, Geoerger B, Le Deley MC, Grill J. Phase I study of vinblastine in combination with nilotinib in children, adolescents, and young adults with refractory or recurrent low-grade glioma. Neurooncol Adv. 2020;2(1):vdaa075.
    • Wassef M, Luscan A, Aflaki S, Zielinski D, Jansen PWTC, Baymaz HI, Battistella A, Kersouani C, Servant N, Wallace MR, Romero P, Kosmider O, Just PA, Hivelin M, Jacques S, Vincent-Salomon A, Vermeulen M, Vidaud M, Pasmant E*, Margueron R*. EZH1/2 function mostly within canonical PRC2 and exhibit proliferation-dependent redundancy that shapes mutational signatures in cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(13):6075-6080. *corresponding authors
    • Wassef M, Pasmant E, Margueron R. MPNST Epigenetics. Mol Cancer Res. 2019;17(10):2139.
    • Lobón-Iglesias MJ, Laurendeau I, Guerrini-Rousseau L, Tauziède-Espariat A, Briand-Suleau A, Varlet P, Vidaud D, Vidaud M, Brugieres L, Grill J, Pasmant E. NF1-like optic pathway gliomas in children: clinical and molecular characterization of this specific presentation. Neurooncol Adv. 2019;2:i98-i106.
    • D'Angelo F, Ceccarelli M, Tala, Garofano L, Zhang J, Frattini V, Caruso FP, Lewis G, Alfaro KD, Bauchet L, Berzero G, Cachia D, Cangiano M, Capelle L, de Groot J, DiMeco F, Ducray F, Farah W, Finocchiaro G, Goutagny S, Kamiya-Matsuoka C, Lavarino C, Loiseau H, Lorgis V, Marras CE, McCutcheon I, Nam DH, Ronchi S, Saletti V, Seizeur R, Slopis J, Suñol M, Vandenbos F, Varlet P, Vidaud D, Watts C, Tabar V, Reuss DE, Kim SK, Meyronet D, Mokhtari K, Salvador H, Bhat KP, Eoli M, Sanson M, Lasorella A, Iavarone A. The molecular landscape of glioma in patients with Neurofibromatosis 1. Nat Med. 2019;25(1):176-187.
    • Campagne A, Lee MK, Zielinski D, Michaud A, Le Corre S, Dingli F, Chen H, Shahidian LZ, Vassilev I, Servant N, Loew D, Pasmant E, Postel-Vinay S, Wassef M, Margueron R. BAP1 complex promotes transcription by opposing PRC1-mediated H2A ubiquitylation. Nat Commun. 2019 Jan 21;10(1):348.
    • Shackleford G, Sampathkumar NK, Hichor M, Weill L, Meffre D, Juricek L, Laurendeau I, Chevallier A, Ortonne N, Larousserie F, Herbin M, Bièche I, Coumoul X, Beraneck M, Baulieu EE, Charbonnier F, Pasmant E, Massaad C. Involvement of Aryl hydrocarbon receptor in myelination and in human nerve sheath tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:E1319-E1328.
    • Sohier P, Luscan A, Lloyd A, Ashelford K, Laurendeau I, Briand-Suleau A, Vidaud D, Ortonne N, Pasmant E, Upadhyaya M. Confirmation of mutation landscape of NF1-associated malignant peripheral nerve sheath tumors. Genes Chromosomes Cancer 2017;56(5):421-426
    • Pasmant E, Sohier P, Larousserie F. Synovial Sarcomas Do Not Show H3K27 Trimethylation Loss Using Immunohistochemistry. Am J Surg Pathol. 2017;41(2):283-285.
    • De Raedt T, Beert E*, Pasmant E*, Luscan A, Brems H, Ortonne N, Helin K, Hornick JL, Mautner V, Kehrer-Sawatzki H, Clapp W, Bradner J, Vidaud M, Upadhyaya M, Legius E, Cichowski K. PRC2 loss amplifies Ras-driven transcription and confers sensitivity to BRD4-based therapies. Nature 2014;514:247-51. *equal contribution
    • Luscan A, Shackleford G, Masliah-Planchon J, Laurendeau I, Ortonne N, Varin J, Lallemand F, Leroy K, Dumaine V, Hivelin M, Borderie D, De Raedt T, Valeyrie-Allanore L, Larousserie F, Terris B, Lantieri L, Vidaud M, Vidaud D, Wolkenstein P, Parfait B, Bieche I, Massaad C, Pasmant E. The activation of the WNT signaling pathway is a Hallmark in neurofibromatosis type 1 tumorigenesis. Clin Cancer Res. 2014;20:358-71.

     

    Soutiens financiers

    Le projet de recherche visant à l’identification de cibles thérapeutiques dans les tumeurs des gaines nerveuses est soutenu par l’ITMO Cancer (grant EpiNF1) et par la Gilbert Family Foundation's Gene Therapy Initiative.

    Le Projet Innovation 2020 du SIRIC CARPEM soutient le développement d’approches technologiques de transcriptomique spatiale pour l’étude de l’hétérogénéité intratumorale des tumeurs malignes des gaines nerveuses présentant des mutations du répresseur transcriptionnel PRC2.

    Le Projet Émergence en Recherche 2020 de l’IdEx Université de Paris soutient l’étude de la voie LXRβ pour la recherche de nouveaux traitements des neurofibromes.