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    Etude fonctionnelle et ciblage thérapeutique des tumeurs associées à la NF1

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    Responsable du projet

    Eric Pasmant
    Contact : eric.pasmant@parisdescartes.fr

     

    Objectif

    La NF1 est un syndrome de prédisposition tumorale causé par des mutations constitutionnelles hétérozygotes du gène suppresseur de tumeur NF1. Ce gène est localisé en 17q11.2 et code la neurofibromine, un inhibiteur de la voie RAS-MAPK. Les patients atteints de NF1 présentent un risque tumoral accru (tumeurs bénignes et cancers) et le traitement associé est généralement chirurgical et symptomatique selon les complications développées. Nous avons pour objectif d’étudier sur le plan fonctionnel les altérations génétiques à l’origine du développement tumoral à partir d’échantillons tumoraux, de cultures cellulaires primaires ou de lignées ou de modèles cellulaires génétiquement modifiés.

     

    Composition du sous-groupe

    Michel Vidaud (PU-PH, Université Paris Descartes)

    Mikaël Hivelin (PU-PH, Université Paris Descartes)

    Ivan Bièche (MCU-PH, Université Paris Descartes)

    Dominique Vidaud (MCU-PH, Université Paris Descartes)

    Michel Wassef (Post-Doc)

    Ingrid Laurendeau (IE, Université Paris Descartes)

    Doriane Saintemarie (TCH, Université Paris Descartes)

    Camille Tlemsani (mobility, NCI, Bethesda, USA)

     

    Questions posées

    Les neurofibromes représentent une caractéristique clinique majeure de la NF1. Il s’agit de tumeurs bénignes des gaines des nerfs, composées notamment d’une prolifération de cellules de Schwann montrant une inactivation somatique de l’allèle sauvage du gène NF1. La transformation maligne de certains neurofibromes en MPNST (Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors) est la principale cause de surmortalité chez les patients atteints de NF1. En 2014 dans le cadre d’une collaboration internationale (De Readt et al., 2014), nous avons montré pour la première fois que le PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2) jouait un rôle majeur dans le développement des MPNST associés à la NF1. Le PRC2 est impliqué dans le maintien de la répression transcriptionnelle ; EZH1/2, les sous-unités catalytiques du complexe, sont des méthyltransférases responsables de la di- et tri-méthylation de la lysine 27 de l’histone 3 (H3K27me2/3). Les protéines EED, SUZ12 et RBBP4/7 sont nécessaires à la stabilité et à la fonction du PRC2.

    Nous avons pour objectifs d’identifier les voies de signalisation altérées suite aux mutations perte de fonction du PRC2 dans les MPNST, en collaboration avec l’équipe de Raphaël Margueron (Institut Curie). Par des techniques d’édition génomique CRISPR Cas9, nous inactiverons sélectivement le PRC2 au sein de cellules de Schwann immortalisées à partir de neurofibromes associés à la NF1. Nous emploierons ces modèles génétiquement modifiés pour identifier les propriétés cellulaires modifiées par l’inactivation du PRC2. La comparaison des cellules isogéniques sauvages et PRC2 mutées, nous permettra d’évaluer la contribution des altérations du PRC2 à la transformation maligne des cellules de Schwann NF1 déficientes, ainsi que les voies de signalisation qui pourraient être ciblées par des approches thérapeutiques. Pour identifier des vulnérabilités associées au PRC2, des approches de cribles pharmacologiques et génétiques seront mises en œuvre sur les modèles isogéniques. Les mêmes stratégies pourront être employées pour cibler la perte de fonction complète du gène NF1 qui est retrouvée au sein des tumeurs associées à la NF1.

     

    Publications marquantes et brevets

    • Wassef M, Luscan A, Aflaki S, Zielinski D, Jansen PWTC, Baymaz HI, Battistella A, Kersouani C, Servant N, Wallace MR, Romero P, Kosmider O, Just PA, Hivelin M, Jacques S, Vincent-Salomon A, Vermeulen M, Vidaud M, Pasmant E*, Margueron R*. EZH1/2 function mostly within canonical PRC2 and exhibit proliferation-dependent redundancy that shapes mutational signatures in cancer. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019. *corresponding authors
    • D'Angelo F, Ceccarelli M, Tala, Garofano L, Zhang J, Frattini V, Caruso FP, Lewis G, Alfaro KD, Bauchet L, Berzero G, Cachia D, Cangiano M, Capelle L, de Groot J, DiMeco F, Ducray F, Farah W, Finocchiaro G, Goutagny S, Kamiya-Matsuoka C, Lavarino C, Loiseau H, Lorgis V, Marras CE, McCutcheon I, Nam DH, Ronchi S, Saletti V, Seizeur R, Slopis J, Suñol M, Vandenbos F, Varlet P, Vidaud D, Watts C, Tabar V, Reuss DE, Kim SK, Meyronet D, Mokhtari K, Salvador H, Bhat KP, Eoli M, Sanson M, Lasorella A, Iavarone A. The molecular landscape of glioma in patients with Neurofibromatosis 1. Nat Med. 2019;25(1):176-187.
    • Campagne A, Lee MK, Zielinski D, Michaud A, Le Corre S, Dingli F, Chen H, Shahidian LZ, Vassilev I, Servant N, Loew D, Pasmant E, Postel-Vinay S, Wassef M, Margueron R. BAP1 complex promotes transcription by opposing PRC1-mediated H2A ubiquitylation. Nat Commun. 2019 Jan 21;10(1):348.
    • Shackleford G, Sampathkumar NK, Hichor M, Weill L, Meffre D, Juricek L, Laurendeau I, Chevallier A, Ortonne N, Larousserie F, Herbin M, Bièche I, Coumoul X, Beraneck M, Baulieu EE, Charbonnier F, Pasmant E, Massaad C. Involvement of Aryl hydrocarbon receptor in myelination and in human nerve sheath tumorigenesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:E1319-E1328.
    • Sohier P, Luscan A, Lloyd A, Ashelford K, Laurendeau I, Briand-Suleau A, Vidaud D, Ortonne N, Pasmant E, Upadhyaya M. Confirmation of mutation landscape of NF1-associated malignant peripheral nerve sheath tumors. Genes Chromosomes Cancer 2017;56(5):421-426
    • Pasmant E, Sohier P, Larousserie F. Synovial Sarcomas Do Not Show H3K27 Trimethylation Loss Using Immunohistochemistry. Am J Surg Pathol. 2017;41(2):283-285.
    • Lantieri L, Grimbert P, Ortonne N, Suberbielle C, Bories D, Gil-Vernet S, Lemogne C, Bellivier F, Lefaucheur JP, Schaffer N, Martin F, Meningaud JP, Wolkenstein P, Hivelin M. Face transplant: longterm follow-up and results of a prospective open study. Lancet 2016;388:1398-1407.
    • De Raedt T, Beert E*, Pasmant E*, Luscan A, Brems H, Ortonne N, Helin K, Hornick JL, Mautner V, Kehrer-Sawatzki H, Clapp W, Bradner J, Vidaud M, Upadhyaya M, Legius E, Cichowski K. PRC2 loss amplifies Ras-driven transcription and confers sensitivity to BRD4-based therapies. Nature 2014;514:247-51. *equal contribution
    • Luscan A, Shackleford G, Masliah-Planchon J, Laurendeau I, Ortonne N, Varin J, Lallemand F, Leroy K, Dumaine V, Hivelin M, Borderie D, De Raedt T, Valeyrie-Allanore L, Larousserie F, Terris B, Lantieri L, Vidaud M, Vidaud D, Wolkenstein P, Parfait B, Bieche I, Massaad C, Pasmant E. The activation of the WNT signaling pathway is a Hallmark in neurofibromatosis type 1 tumorigenesis. Clin Cancer Res. 2014;20:358-71.

     

    Soutiens financiers

    Ce projet de recherche est soutenu par ITMO Cancer, grant EpiNF1 et par la Gilbert Family Foundation's Gene Therapy Initiative, en collaboration avec l’équipe du Dr. Raphaël Margueron.