Institut de recherche biomédicale
     
    Vous êtes ici : Accueil / La Recherche / Développement, Reproduction, Cancer / Equipe E. Pasmant / Physiopathologie moléculaire du développement tumoral dans la neurofibromatose de type 2 et la schwannomatose

    Physiopathologie moléculaire du développement tumoral dans la neurofibromatose de type 2 et la schwannomatose

    •  

    Responsables du projet                                                                                          

    Béatrice Parfait (MCU-PH, Université Paris Descartes)
    Contact : beatrice.parfait@parisdescartes.fr

    Dominique Lallemand (CR1, INSERM)
    Contact : dominique.lallemand@inserm.fr

     

    Objectif

    La Neurofibromatose de type 2 (MIM 101000) est une maladie autosomique dominante dont la fréquence est estimée à 1/25 000. Elle se caractérise principalement par le développement de schwannomes vestibulaires bilatéraux. Les autres manifestations cliniques de la NF2 incluent des méningiomes, des épendymomes, des schwannomes ainsi que des lésions cutanées et ophtalmologiques. Cette maladie est due à la perte de fonction du gène suppresseur de tumeur NF2, situé en 22q12.2. Près de la moitié des patients atteints de NF2 sont des cas sporadiques et des études récentes montrent la présence de mosaïques dans 20 à 30% des cas. Des schwannomes sont également retrouvés dans la schwannomatose (MIM 162091), caractérisée par la présence de schwannomes multiples. Des mutations germinales des gènes SMARCB1 et LZTR1 localisés à proximité du gène NF2 sont responsables de formes familiales et sporadiques de schwannomatose.

    Nous avons pour objectif de comprendre les bases moléculaires du développement des schwannomes dans la NF2 et la schwannomatose en étudiant sur le plan fonctionnel les altérations génétiques à l’origine du développement tumoral à partir d’échantillons tumoraux, de cultures cellulaires primaires ou de lignées ou de modèles cellulaires génétiquement modifiés.

     

    Composition du sous-groupe

    Eric Pasmant (MCU-PH, Université Paris Descartes)

    Ingrid Laurendeau (IE, Université Paris Descartes)

    Doriane Saintemarie (TCH, Université Paris Descartes)

     

    Questions posées

    En accord avec les résultats d’autres équipes, nous avons montré que 60% des schwannomes de patients présentent une mutation germinale du gène NF2 couplée à une inactivation somatique du second allèle du gène NF2 en raison de sa délétion combinée à l’inactivation monoallélique simultanée des gènes SMARCB1 et LZTR1 (Louvrier et al 2018). Par ailleurs, les schwannomes de patients présentant des mutations germinales de SMARCB1 ou LZTR1 sont liés à l’inactivation bi-allélique de ces gènes et il a été montré qu’elle peut être associée à l’inactivation mono ou biallélique simultanée du gène NF2 (Kehrer et al 2017 pour revue). Enfin, une analyse récente de l’exome de schwannomes sporadiques a permis de montrer que l’implication de mutations somatiques mono ou bialléliques du gène NF2 sont retrouvées dans 75% des schwannomes et peuvent être associées à des mutations du gène LZTR1 (Agnihotri S et al 2016).

    NF2 est principalement un régulateur majeur de la voie de signalisation Hippo. LZTR1 est un régulateur négatif des GTPase de la famille RAS alors que SMARCB1 est impliqué dans le remodelage de la chromatine. Si les fonctions cellulaires de ces trois gènes impliqués dans le développement des schwannomes sont plutôt bien connues, les synergies fonctionnelles liées à leurs co-inactivations restent inexplorées. D’autre part, particulièrement dans le cas de LZTR1 et NF2, il est probable que d’autres fonctions cellulaires soient impliquées dans le développement tumoral.

    Notre groupe a donc deux objectifs principaux. Le premier est de comprendre les conséquences fonctionnelles de la co-inactivation de NF2 et LZTR1, son impact sur la prolifération, la transformation cellulaire et sur la tumorigenèse schwannienne et leur implication dans la définition de potentielles cibles thérapeutiques. Le deuxième est d’identifier de nouvelles fonctions cellulaires de NF2 et LZTR1 susceptibles d’être impliquées dans la tumorigenèse et d’influer sur la nature des cibles thérapeutiques.

     

     

    Publications marquantes et brevets

    • Louvrier C, Pasmant E, Briand-Suleau A, Cohen J, Nitschké P, Nectoux J, Orhant L, Zordan C, Goizet C, Goutagny S, Lallemand D, Vidaud M, Vidaud D, Kalamarides M, Parfait B. Targeted next-generation sequencing for differential diagnosis of neurofibromatosis type 2, schwannomatosis, and meningiomatosis. Neuro Oncol. 2018;20:917-929. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29409008)
    • Tauziede-Espariat A, Parfait B, Besnard A, Lacombe J, Pallud J, Tazi S, Puget S, Lot G, Terris B, Cohen J, Vidaud M, Figarella-Branger D, Monnien F, Polivka M, Adle-Biassette H, Varlet P. Loss of SMARCE1 expression is a specific diagnostic marker of clear cell meningioma: a comprehensive immunophenotypical and molecular analysis. Brain Pathol. 2018;28(4):466-474. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28474749)
    • Pasmant E, Louvrier C, Luscan A, Cohen J, Laurendeau I, Vidaud M, Vidaud D, Goutagny S, Kalamarides M, Parfait B. Neurofibromatosis type 2 French cohort analysis using a comprehensive NF2 molecular diagnostic strategy. Neurochirurgie. 2018;64(5):335-341 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26073919)
    • Sabra H, Brunner M, Mandati V, Wehrle-Haller B, Lallemand D, Ribba AS, Chevalier G, Guardiola P, Block MR, Bouvard D. β1 integrin-dependent Rac/group I PAK signaling mediates YAP activation of Yes-associated protein 1 (YAP1) via NF2/merlin. J Biol Chem. 2017;292(47):19179-19197. (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28972170)
    • Couderc C, Boin A, Fuhrmann L, Vincent-Salomon A, Mandati V, Kieffer Y, Mechta-Grigoriou F, Del Maestro L, Chavrier P, Vallerand D, Brito I, Dubois T, De Koning L, Bouvard D, Louvard D, Gautreau A, Lallemand D. AMOTL1 Promotes Breast Cancer Progression and Is Antagonized by Merlin. Neoplasia 2016;18(1):10-24 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26806348)
    • Boin A, Couvelard A, Couderc C, Brito I, Filipescu D, Kalamarides M, Bedossa P, De Koning L, Danelsky C, Dubois T, Hupé P, Louvard D, Lallemand D. Proteomic screening identifies a YAP-driven signaling network linked to tumor cell proliferation in human schwannomas. Neuro Oncol. 2014;16(9):1196-209 (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24558021)