Institut de recherche biomédicale
     
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    Polypose adénomateuse et cancers associés aux mutations des ADN polymérases

    Responsable du projet    

    Nadim Hamzaoui
    Contact : nadim.hamzaoui@aphp.fr

     

    Objectif

    Les gènes POLE et POLD1 sont les plus récentes additions à une liste croissante de gènes responsables de syndromes mendéliens associés à la polypose adénomateuse et au carcinome colorectal. POLE et POLD1 sont les composants principaux des ADN polymérases epsilon et delta respectivement, qui sont les principales réplicases de la fourche de réplication de l’ADN chez les eucaryotes. Les cancers avec des mutations faux-sens des domaines d'exonucléase de POLE et POLD1 ont un phénotype moléculaire hypermuté, microsatellite stable et répondent aux immunothérapies anti-PD1 et anti-PDL1. L’introduction de mutations identiques dans le domaine exonucléase du gène POL2 de la levure (homologue de POLE) ont confirmé ce phénotype ultramuté, similaire à celui observé dans les cancers.

     

    Composition du sous-groupe

    • Eric Pasmant (PU-PH, Université de Paris)
    • Marion Dhooge (PH, APHP)
    • Ivan Bièche (PU-PH, Université de Paris)

     

    Questions posées

    Nous avons identifié de nombreuses mutations faux-sens de signification inconnue du domaine exonucléase de POLE dans l'ADN germinal de patients atteints de cancer colorectal familial et dans l'ADN tumoral de différents types de cancers sporadiques. Une évaluation précise de la pathogénicité de ces variants est de la plus haute importance pour le conseil génétique et la prise en charge thérapeutique. Notre objectif est d'évaluer la pathogénicité de tous les changements faux-sens possibles du domaine exonucléase de POLE par édition du domaine exonucléase à saturation et test fonctionnel chez la levure.

     

    Publications marquantes

    • Hamzaoui N, Alarcon F, Leulliot N, Guimbaud R, Buecher B, Colas C, Corsini C, Nuel G, Terris B, Laurent-Puig P, Chaussade S, Dhooge M, Madru C, Clauser E. Genetic, structural, and functional characterization of POLE polymerase proofreading variants allows cancer risk prediction. Genet Med. 2020;22(9):1533-1541.
    • Vande Perre P, Siegfried A, Corsini C, Bonnet D, Toulas C, Hamzaoui N, Selves J, Chipoulet E, Hoffmann JS, Uro-Coste E, Guimbaud R. Germline mutation p.N363K in POLE is associated with an increased risk of colorectal cancer and giant cell glioblastoma. Fam Cancer. 2019;18(2):173-178.

     

    Soutiens financiers

    Le projet d’étude fonctionnelle à haut débit des mutations du domaine exonucléase de l'ADN polymérase POLE est soutenu par un projet Emergence 2020 du Cancéropôle Île-de-France.