Institut de recherche biomédicale
     
    Vous êtes ici : Accueil / La Recherche / Développement, Reproduction, Cancer / Equipe E. Pasmant / Polypose adénomateuse et cancers associés aux mutations des ADN polymérases

    Polypose adénomateuse et cancers associés aux mutations des ADN polymérases

    •  

    Responsable du projet    

    Nadim Hamzaoui

    Contact : nadim.hamzaoui@aphp.fr

     

    Objectif

    Les gènes POLE et POLD1 sont les plus récentes additions à une liste croissante de gènes responsables de syndromes mendéliens associés à la polypose adénomateuse et au carcinome colorectal. POLE et POLD1 sont les composants principaux des ADN polymérases e et d respectivement, qui sont les principales réplicases de la fourche de réplication de l’ADN chez les eucaryotes. Les cancers avec des mutations faux-sens des domaines d'exonucléase de POLE et POLD1 ont un phénotype moléculaire hypermutateur, microsatellite stable et répondent à l'immunothérapie anti-PD1. L’introduction de mutations identiques dans le domaine exonucléase du gène POL2 de la levure (homologue de POLE) ont confirmé ce phénotype et mis en évidence un phénotype ultramutateur similaire à celui observé dans les cancers.

     

    Composition du sous-groupe

    Eric Pasmant (MCU-PH, Université Paris Descartes)

    Michel Vidaud (PU-PH, Université Paris Descartes)

    Ivan Bièche (MCU-PH, Université Paris Descartes)

    Doriane Saintemarie (TCH, Université Paris Descartes)

     

    Questions posées

    Nous avons identifié de nombreuses mutations faux-sens de signification inconnue du domaine exonucléase de POLE dans l'ADN germinal de patients atteints de cancer colorectal familial et dans l'ADN tumoral de différents types de cancers sporadiques. Une évaluation précise de la pathogénicité de ces variants est de la plus haute importance pour le conseil génétique et la prise en charge thérapeutique. Notre objectif est d'évaluer la pathogénicité de tous les changements faux-sens possibles du domaine exonucléase de POLE par édition du domaine exonucléase à saturation et test fonctionnel chez la levure.

     

    Publications marquantes

    Vande Perre P, Siegfried A, Corsini C, Bonnet D, Toulas C, Hamzaoui N, Selves J, Chipoulet E, Hoffmann JS, Uro-Coste E, Guimbaud R. Germline mutation p.N363K in POLE is associated with an increased risk of colorectal cancer and giant cell glioblastoma. Fam Cancer. 2019;18(2):173-178