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    Régulateurs du maintien des cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques

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    Responsables :

     

    Contact :

    isabelle.dusanter@inserm.fr  Tel : +33 1 40 51 64 04

    evelyne.lauret@inserm.fr  Tel : +33 1 40 51 64 05

     

    Objectifs

     

    • Identifier les processus régulant le maintien de cellules souches et de leurs    progéniteurs hématopoïétiques (CSPH), pour  leur utilisation à visée thérapeutique.    
    • Déterminer parmi ces processus, ceux qui contribuent au développement de leucémies. 

     

     

    Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) sont présentes en très faible nombre dans l’organisme, logées préférentiellement au niveau de la moelle chez l’adulte. Elles persistent tout au long de la vie sous une forme au repos (quiescente) et permettent de reconstituer l’ensemble des cellules du sang (l’hématopoïèse) selon les besoins de l’organisme. Elles sont capables de se renouveler à l’identique. Elles peuvent donner naissance à différents progéniteurs capables d’assurer la production massive des diverses cellules spécialisées du sang.

    Le devenir des CSH et de leurs progéniteurs (CSPH) est dicté par les besoins de l’organisme, lesquels lui sont transmis par la circulation sanguine et par la composition du micro- environnement cellulaire et moléculaire immédiat. Le groupe cherche à identifier les signaux intracellulaires guidant le maintien des CSH et progéniteurs multipotents, ou leur engagement vers la formation des cellules fonctionnelles matures de la circulation sanguine. L’identification de ces signaux doit permettre de définir des agents chimiques favorisant l’amplification des CSPH sains à des fins thérapeutiques. Cette identification peut également aboutir à mettre en évidence des dérèglements à l’origine de processus leucémiques.

     

     

     Le groupe

     

    En janvier 2015, ce groupe est composé des deux chercheurs statutaires (I. DF. ; E. L.) et d’un chercheur contractuel Cécile Naudin (ARC), de doctorants Aurore Hattabi (Université Paris7), de deux ingénieurs, Brigitte Izac (IE INSERM) et Alexandre Artus (IE CDD INSERM) et de Joseph El Ferekh (Master 2, Université Pierre et Marie Curie) et Elisabetta Mauro (Master 2, Université Paris Diderot). 

     

     

    Les questions posées

    Les objectifs de ce projet sont : de mieux comprendre les événements moléculaires permettant le maintien des CSPH, et d’identifier leurs dérèglements à l’origine du développement de cellules leucémiques.

     

    Les facteurs PUMILIO. Les homéoprotéines HOxB4/C4 et la voie d’activation Notch sont essentiels au maintien des CSPH normaux. Nous avons identifié les gènes dont l’expression est contrôlée par ces facteurs (Auvray et al, 2013; Catelain et al, 2014), en particulier les facteurs PUMILIO (PUM). Les protéines PUM sont des protéines de liaison aux ARN, régulateurs post-transcriptionnels initialement identifiés chez les Invertébrés. Nous avons établi le rôle majeur des PUM dans le maintien des CSPH humaines et murines in vitro, et in vivo par des expériences de reconstitution de l’hématopoïèse chez l’animal irradié.

    Nous recherchons le mécanisme d’action de ces régulateurs post-transcriptionnels au sein des CSPHs. Des approches transcriptomiques et  protéomiques quantitatives globales (i.e. SILAC) ont été mises en place pour identifier leurs cibles. Nous cherchons également à identifier les partenaires des PUM dans les CSPH normaux et leucémiques (immunoprécipitations, analyses protéomiques…). Nous focalisons notre attention sur l’intervention des PUM dans les réseaux de régulation de la maturation, de la localisation et de la fonctionnalité des ARNm. Nous analysons l’intervention des facteurs PUM dans les processus leucémiques chez l’Homme comme nouveaux marqueurs et/ou régulateurs de croissance des cellules leucémiques….

     

    Les Facteurs STATs- Différents facteurs de croissance / cytokines – ou les voies de signalisation qu’ils activent- influencent également le devenir des CSPH et contribuent au processus leucémique. Nous avons montré que les facteurs intracellulaires STAT5 jouent un rôle majeur dans la survie des CSPH par la régulation de leur stress oxydatif, et contribuent à la capacité des CSPH à résister à des traitements thérapeutiques (Casetti et al, 2013). Nous avons identifié l’existence d’une forme atypique, mitochondriale, du facteur de signalisation STAT3 présente exclusivement dans les cellules de leucémies lymphoïdes chroniques, laquelle participe à l’activité de la chaine respiratoire et à la régulation du stress oxydatif de ces cellules (Capron et al, 2014). Par ailleurs, nous avons montré l’intervention de STAT5 dans la détermination des progéniteurs hématopoïétiques à former des globules rouges ou des plaquettes.

    Nous cherchons à comprendre au niveau moléculaire comment STAT5 fonctionne dans le devenir des CSPH et comment il soutient le processus leucémique. A différentes étapes de développement des CSPH normaux et leucémiques, des analyses transcriptomiques  (cibles de STAT5), protéomiques (partenaires de STAT5) comparatives sont utilisées pour répondre à ces questions. Les expériences « perte » et « gain » de fonction des protéines d’intérêt permettent d’établir la participation de chacune à l’hématopoïèse normale et pathologique.

     

    Résultats récents ; Publications marquantes des dernières années

     

    PUMILIO/FOXP1 signaling drives expansion of hematopoietic stem/progenitor and leukemia cells.
    Naudin C, Hattabi A, Michelet F, Miri-Nezhad A, Benyoucef A, Pflumio F, Guillonneau F, Fichelson S, Vigon I, Dusanter-Fourt I, Lauret E.
    Blood. 2017 May 4;129(18):2493-2506.

    Architectural and functional heterogeneity of hematopoietic stem/progenitor cells in non-del(5q) myelodysplastic syndromes.
    Chesnais V, Arcangeli ML, Delette C, Rousseau A, Guermouche H, Lefevre C, Bondu S, Diop M, Cheok M, Chapuis N, Legros L, Raynaud S, Willems L, Bouscary D, Lauret E, Bernard OA, Kosmider O, Pflumio F, Fontenay M.
    Blood. 2017 Jan 26;129(4):484-496.

    CXCR4/CXCL12 axis counteracts hematopoietic stem cell exhaustion through selective protection against oxidative stress.
    Zhang Y, Dépond M, He L, Foudi A, Kwarteng EO, Lauret E, Plo I, Desterke C, Dessen P, Fujii N, Opolon P, Herault O, Solary E, Vainchenker W, Joulin V, Louache F, Wittner M.
    Sci Rep. 2016 Nov 25;6:37827

    Control of Pim2 kinase stability and expression in transformed human haematopoietic cells.
    Adam K, Lambert M, Lestang E, Champenois G, Dusanter-Fourt I, Tamburini J, Bouscary D, Lacombe C, Zermati Y, Mayeux P.
    Biosci Rep. 2015 Oct 23;35(6).

    Viability and stress protection of chronic lymphoid leukemia cells involves overactivation of mitochondrial phosphoSTAT3Ser727.
    Capron C, Jondeau K, Casetti L, Jalbert V, Costa C, Verhoeyen E, Massé JM, Coppo P, Béné MC, Bourdoncle P, Cramer-Bordé E, Dusanter-Fourt I.
    Cell Death Dis. 2014 Oct 9;5:e1451.  Erratum in: Cell Death Dis. 2015;6:e1627. Verhoyen, E [corrected to Verhoeyen, E].

    The Notch Delta-4 ligand helps to maintain the quiescence and the short-term reconstitutive potential of haematopoietic progenitor cells through activation of a key gene network.
    Catelain C, Michelet F, Hattabi A, Poirault-Chassac S, Kortulewski T, Tronik-Le Roux D, Vainchenker W, Lauret E.
    Stem Cell Res. 2014 Nov;13(3 Pt A):431-41

    Differential contributions of STAT5A and STAT5B to stress protection and tyrosine kinase inhibitor resistance of chronic myeloid leukemia stem/progenitor cells.
    Casetti L, Martin-Lannerée S, Najjar I, Plo I, Augé S, Roy L, Chomel JC, Lauret E, Turhan AG, Dusanter-Fourt I.
    Cancer Res. 2013 Apr 1;73(7):2052-8.

    Notch/Delta4 signaling inhibits human megakaryocytic terminal differentiation.
    Poirault-Chassac S, Six E, Catelain C, Lavergne M, Villeval JL, Vainchenker W, Lauret E.
    Blood. 2010 Dec 16;116(25):5670-8.

     

     

     Soutiens financiers


    Ces programmes sont soutenus par une labellisation de la Ligue Nationale contre le Cancer, des financements de l’ANR Innovation Biomédicales, de l’Association de recherches contre le Cancer (ARC), de l’association Laurette Fugain, et du SIRIC CARPEM

     

    Partenariats

     

    Société PLATOD (www.platod.fr)

     

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