Institut de recherche biomédicale
     
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    Prolifération physiologique et cancéreuse de l’épithélium intestinal

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    Chef de groupe :

     

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    L'objectif de notre groupe est d’identifier les facteurs clés assurant le renouvèlement rapide de l'épithélium intestinal ainsi que ceux impliqués dans la tumorigenèse. Nous étudions des voies de signalisation connues pour leur implication telle que la voie Wnt/b-caténine et recherchons des événements critiques en aval mais également de nouvelles voies de signalisations fondamentales pour l'homéostasie et le cancer intestinal. Nos approches expérimentales utilisent la génétique de la souris, des biopsies de patients porteurs de cancers colorectaux (CRC), la biologie cellulaire et moléculaire, et les analyses pan-génomiques. Comprendre les différents événements moléculaires et cellulaires responsables du processus tumoral est important non seulement pour améliorer nos connaissances fondamentales, mais également à terme pour permettre le développement d’outils diagnostiques et thérapeutiques.

    L’auto-renouvellement rapide de l'épithélium intestinal est soutenu par les cellules souches intestinales (CSI). Il est démontré que les CSI et la biologie du CRC sont étroitement liées par de nombreux aspects. Les ISC sont à l’origine du développement des CRC et les voies de signalisation impliquées dans l’identité et le maintien des CSI sont souvent touchées dans les CRC. La voie Wnt /b-caténine illustre bien ce paradigme puisque son activation gouverne l’identité des ISC et sa suractivation, lors de mutation du gène Apc, est suffisante pour initier la tumorigenèse.

     

     

    Thèmes de recherche :

     

    les CSI et leurs niches: nos travaux antérieurs ont démontré que la signalisation Wnt/b-caténine contrôle de multiples aspects de la physiologie intestinale, à la fois la prolifération et la différenciation cellulaire vers le lignage des cellules de Paneth. Ces dernières soutiennent les CSI en sécrétant des facteurs Wnt. Toutefois nous avons montré qu’une source alternative non épithéliale pourrait constituer une source secondaire de Wnt physiologique en cas de défaut des cellules de Paneth. Ce résultat met en évidence une niche complexe des CSI. Nos projets poursuivent l’étude des facteurs requis pour l'intégrité fonctionnelle des CSI en analysant différents modèles murins et en utilisant des cultures d’organoïdes.

     

    les voies de signalisation impliquées dans l'initiation et la progression tumorale intestinale: l’activation aberrante de la voie de signalisation Wnt/b-caténine joue un rôle clé dans le CRC. Approximativement 80% des CRC sporadiques présentent une activation de la signalisation Wnt/b-caténine suite à la mutation du gène Apc. Nous avons généré des modèles murins invalidés pour le gène Apc et démontré que la perte du gène Apc est suffisante pour initier la tumorigenèse. Récemment, nous avons montré que l'autophagie, une voie catabolique intracellulaire, est induite au cours du développement tumoral et apparaît nécessaire pour les cellules cancéreuses. Son inhibition permet de lutter contre le développement tumoral en stimulant une réponse immunitaire anti-tumorale liée à la nature de la flore et en altérant le métabolisme et la prolifération des cellules cancéreuses. D’autres projets sont en cours afin de mieux comprendre l’implication de ces voies de signalisation dans la tumorigenèse intestinale.

     

    Principales publications

     

    Levy J, Cacheux W, Bara MA, L'Hermitte A, Lepage P, Fraudeau M, Trentesaux C, Lemarchand J, Durand A, Crain AM, Marchiol C, Renault G, Dumont F, Letourneur F, Delacre M, Schmitt A, Terris B, Perret C, Chamaillard M, Couty JP, Romagnolo B. Intestinal inhibition of Atg7 prevents tumour initiation through a microbiome-influenced immune response and suppresses tumour growth. Nat Cell Biol 2015;17:1062-73.

    Durand A, Donahue B, Peignon G, Letourneur F, Cagnard N, Slomianny C, Perret C, Shroyer NF, Romagnolo B. Functional intestinal stem cells after Paneth cell ablation induced by the loss of transcription factor Math1 (Atoh1). Proc Natl Acad Sci U S A 2012;109:8965-70.

    Peignon G, Durand A, Cacheux W, Ayrault O, Terris B, Laurent-Puig P, Shroyer NF, Van Seuningen I, Honjo T, Perret C, Romagnolo B. Complex interplay between beta-catenin signalling and Notch effectors in intestinal tumorigenesis. Gut 2011;60:166-76.

    Andreu P, Peignon G, Slomianny C, Taketo MM, Colnot S, Robine S, Lamarque D, Laurent-Puig P, Perret C, Romagnolo B. A genetic study of the role of the Wnt/beta-catenin signalling in Paneth cell differentiation. Dev Biol 2008;324:288-96.

    Andreu P, Colnot S, Godard C, Laurent-Puig P, Lamarque D, Kahn A, Perret C, Romagnolo B. Identification of the IFITM Family as a New Molecular Marker in Human Colorectal Tumors. Cancer Res 2006;66:1949-1955.

    Andreu P, Colnot S, Godard C, Gad S, Chafey P, Niwa-Kawakita M, Laurent-Puig P, Kahn A, Robine S, Perret C, Romagnolo B. Crypt-restricted proliferation and commitment to the Paneth cell lineage following Apc loss in the mouse intestine. Development 2005;132:1443-1451.

     

    Membres du groupe

     

    Membres actuels :

     

    Anciens membres :

    Levy Jonathan, doctorant (2010-2014)

    Medhi Ait-Bara, AI INSERM (2012-2013)

    Peignon Grégory, post-doctorant (2006-2010)

    Aurélie Durand, AI INSERM (2008-2011)

    Wulfran Cacheux, MD, doctorant (2007-2010)

    Pauline Andreu, doctorant (2002-2006)