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    Identité et Oncogenèse du parenchyme hépatique

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    Responsable du projet : Christine Perret

     christine.perret@inserm.fr
    01 44 41 25 64

    Objectif

    Le foie a un rôle métabolique central chez les vertébrés. Il pourvoie au métabolisme glucido-lipidique, à la détoxification et synthèse de nombreuses protéines du sérum. L’essentiel de ces fonctions sont assurées par  l’hépatocyte, la cellule épithéliale du foie la plus abondante. L’autre cellule épithéliale du foie est le cholangiocyte qui compose les canaux biliaires permettant d’éliminer la bile. Nos objectifs visent à comprendre le rôle de différents acteurs contrôlant l’homéostasie hépatique et participant à la tumorigenèse hépatique avec un accent mis sur la signalisation Wnt/β-caténine.

     

    Questions posées

    1. Etude du rôle  de Notum et de Lkb1 dans la physiopathologie hépatique (CP).
      Nos résultats antérieurs nous ont amené à étudier le rôle de ces deux acteurs dans la physiopathologie hépatique. Notum est un gène cible de β-caténine dans le foie que nous avions isolé comme un des gènes les plus fortement surexprimés dans les CHC humains CTNNB1 mutés. Ce gène ayant été décrit comme participant au signal morphogène de Wg chez la drosophile, nous avons décidé d’étudier son rôle dans le foie en créant un modèle murin permettant son invalidation conditionnel. Le phénotype morphologique et métabolique spécifique des CHC CTNNB1 mutés nous a amené à étudier le rôle de Lkb1 dans  ces tumeurs2
    2. Etude de la reprogrammation métabolique lors de la tumorigenèse hépatique induite par une activation aberrante de β-caténine (PB, SC).
      Les CHC humains CTNNB1 mutés présentent un profil métabolique spécifique que nous étudions à l’aide du modèle murin ApcKO développé dans l’équipe.  Cette étude nous a permis de montrer que contrairement à  la majorité des tumeurs qui utilisent le glucose comme substrat énergétique (Effet Warburg), les CHC présentant une activation aberrante de β-caténine utilisent les lipides. Nous étudions les voies métaboliques impliquées afin d’identifier des cibles thérapeutiques.
    3. Analyse du rôle de l’Axine1 dans la physiopathologie hépatique (HG, CP).
      L’AXINE1 est décrit comme un régulateur négatif du signal β-caténine, étant comme APC un partenaire du complexe de dégradation de β-caténine.  AXINE1, retrouvé muté dans environ 10% des CHC humains, a été décrit comme un gène suppresseur de tumeur, dont la perte de fonction serait responsable d’une activation aberrante du signal β-caténine. Or les CHC mutés AXINE1 ne se classent pas dans le même sous-groupe que ceux mutés CTNNB1. Nous avons donc décidé d’étudier le rôle de l’Axine1 dans la physiopathologie hépatique en créant un modèle murin permettant son inactivation conditionnelle dans le foie

     

     Publications marquantes

    Canal F, Charawi S, Grimber G, Houbron C, Drouet V, Colnot S, Terris B, Cavard C, Perret C. Generation of Mice with Hepatocyte-Specific Conditional Deletion of Notum. PLoS One. 2016 Mar 14;11(3):e0150997

    Planchais J, Boutant M, Fauveau V, Qing LD, Sabra-Makke L, Bossard P, Vasseur-Cognet M, Pégorier JP. The role of chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor II in the regulation of hepatic fatty acid oxidation and gluconeogenesis in newborn mice. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015 May 15;308(10):E868-78.

    Canal F, Anthony E, Lescure A, Del Nery E, Camonis J, Perez F, Ragazzon B, Perret C. A kinome siRNA screen identifies HGS as a potential target for liver cancers with oncogenic mutations in CTNNB1. BMC Cancer. 2015 Dec 29;15(1):1020.

    Just PA, Poncy A, Charawi S, Dahmani R, Traore M, Dumontet T, Drouet V, Dumont F, Gilgenkrantz H, Colnot S, Terris B, Coulouarn C, Lemaigre F, Perret C. LKB1 and Notch Pathways Interact and Control Biliary Morphogenesis.  PLoS One. 2015 Dec 21;10(12):e0145400.

    Gougelet A, Sartor C, Bachelot L, Godard C, Marchiol C, Renault G, Tores F, Nitschke P, Cavard C, Terris B, Perret C, Colnot S. Antitumour activity of an inhibitor of miR-34a in liver cancer with β-catenin-mutations. Gut. 2015 65(6):1024-34

    Dahmani R, Just PA, Delay A, Canal F, Finzi L, Prip-Buus C, Lambert M, Sujobert P, Buchet-Poyau K, Miller E, Cavard C, Marmier S, Terris B, Billaud M, Perret C. A novel LKB1 isoform enhances AMPK metabolic activity and displays oncogenic properties. Oncogene. 2015 Apr 30;34(18):2337-46.

    Gougelet A, Torre C, Veber P, Sartor C, Bachelot L, Denechaud PD, Godard C, Moldes M, Burnol AF, Dubuquoy C, Terris B, Guillonneau F, Ye T, Schwarz M, Braeuning A, Perret C, Colnot S. T-cell factor 4 and β-catenin chromatin occupancies pattern zonal liver metabolism in mice. Hepatology. 2014 Jun;59(6):2344-57.

    Sabra-Makke L, Maritan M, Planchais J, Boutant M, Pégorier JP, Even PC, Vasseur-Cognet M, Bossard P. Hypothalamic ventromedial COUP-TFII protects against hypoglycemia-associated autonomic failure. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 12;110(11):4333-8.

    Coulouarn C, Cavard C, Rubbia-Brandt L, Audebourg A, Dumont F, Jacques S, Just PA, Clément B, Gilgenkrantz H, Perret C, Terris B. Combined hepatocellular-cholangiocarcinomas exhibit progenitor features and activation of Wnt and TGFβ signaling pathways. Carcinogenesis. 2012 Sep;33(9):1791-6.

    Anson M, Crain-Denoyelle AM, Baud V, Chereau F, Gougelet A, Terris B, Yamagoe S, Colnot S, Viguier M, Perret C, Couty JP. Oncogenic β-catenin triggers an inflammatory response that determines the aggressiveness of hepatocellular carcinoma in mice. J Clin Invest. 2012 Feb 1;122(2):586-99

     

    L'équipe

     

    Soutiens financiers

    Ce projet de recherche est soutenu par l’Inserm, la Ligue Nationale Contre le Cancer, l’INCA et l’AFEF.