Institut de recherche biomédicale
     
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    Nouvelles cibles de la beta-caténine dans le cancer primitif du foie

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    Responsable : Sabine Colnot DR2 INSERM
    CV science avesan

     

    Objectif

    Le cancer primitif du foie reste une des causes majeures de mort par cancer dans le monde. Notre objectif est de mieux comprendre la séquence des évènements génétiques et épigénétiques qui régissent cette cancérogenèse, ce qui constitue une clé pour ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. C’est dans cette perspective que nous avons modélisé et que nous étudions en souris transgéniques (par exemple via le modèle Apcko (Colnot, PNAS 2004) la cancérogenèse hépatique liée à une signalisation β-caténine aberrante, activée par mutations chez l’homme dans environ un tiers des carcinomes hépatocellulaires.

     

    Questions posées

    1/ MÉCANISMES ET CONSÉQUENCES DE LA TRANSCRIPTION DÉPENDANTE DE LA BETA-CATÉNINE DANS LE CANCER DU FOIE. Nos résultats très récents ont montré que la β-caténine dictait dans le foie une transcription spécialisée en particulier dans le métabolisme (Gougelet, Hepatology 2014), à la base du rôle de la voie Wnt dans la zonation fonctionnelle du foie (Benhamouche, Dev Cell 2006). Cette transcription est activée de manière aberrante dans la cancérogenèse, avec l’apparition de nouvelles cibles oncogéniques (Gougelet, Hepatology 2014 ; Torre, J Hepatol 2011). Nous allons chercher à comprendre quels sont les déterminants épigénétiques de ces programmes transcriptionnels et quelles sont les cibles responsables de la cancérisation du foie.

    2/ COOPÉRATIONS ONCOGÉNIQUES & ACTEURS ÉPIGÉNÉTIQUES. Les données récentes de séquençage tout-exome des tumeurs du foie chez l’homme ont mis à jour de nouvelles mutations, permettant d’impliquer de nouveaux oncogènes et suppresseurs de tumeurs. Nous cherchons à évaluer in vivo chez la souris le rôle de ces nouvelles mutations coopérant avec celles affectant la beta-caténine, avec un focus sur celles touchant des acteurs épigénétiques.

    3/ ÉMERGENCE DE NOUVELLES PISTES THÉRAPEUTIQUES. Nous avons proposé récemment une stratégie thérapeutique spécifique du cancer du foie activé β-caténine, basée sur les microARNs (Gougelet, Gut 2016). Les différents modèles murins génétiquement modifiés que nous générons sont autant de modèles précliniques sur lesquels nous continuerons à tester in vivo des stratégies thérapeutiques basées sur nos cibles les plus pertinentes.

     

    Publications marquantes

    Gougelet A, Sartor C, Bachelot L, Godard C, Marchiol C, Renault G, Tores F, Nitschke P, Cavard C, Terris B, Perret C, Colnot S. Antitumour activity of an inhibitor of miR-34a in liver cancer with β-catenin-mutations. Gut. 2016 65(6):1024-34.

    Gougelet A, Torre C, Veber P, Sartor C, Bachelot L, Denechaud PD, Godard C, Moldes M, Burnol AF, Dubuquoy C, Terris B, Guillonneau F, Ye T, Schwarz M, Braeuning A, Perret C, Colnot S. T-cell factor 4 and β-catenin chromatin occupancies pattern zonal liver metabolism. Hepatology. 2014 Jun;59(6):2344-57.

    Torre C, Benhamouche S, Mitchell C, Godard C, Veber P, Letourneur F, Cagnard N, Jacques S, Finzi L, Perret C, Colnot S. The transforming growth factor-α and cyclin D1 genes are direct targets of β-catenin signaling in hepatocyte proliferation. J Hepatol. 2011 Jul;55(1):86-95.

    Decaens T, Godard C, de Reyniès A, Rickman DS, Tronche F, Couty JP, Perret C, Colnot S. Stabilization of β-catenin affects mouse embryonic liver growth and hepatoblast fate. Hepatology. 2008 Jan;47(1):247-58.

    Benhamouche S, Decaens T, Godard C, Chambrey R, Rickman DS, Moinard C, Vasseur-Cognet M, Kuo CJ, Kahn A, Perret C, Colnot S. Apc tumor suppressor gene is the "zonation-keeper" of mouse liver. Dev Cell. 2006 Jun;10(6):759-70.

    Colnot S, Decaens T, Niwa-Kawakita M, Godard C, Hamard G, Kahn A, Giovannini M, Perret C. Liver-targeted disruption of Apc in mice activates β-catenin signaling and leads to hepatocellular carcinomas. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Dec 7;101(49):17216-21.

     

    L'équipe

     

     

     

     

    Soutiens financiers

    Ce projet de recherche est soutenu par l’INSERM, la Ligue Nationale Contre le Cancer (LNCC), le Labex « Who Am I », l’Institut du Cancer (INCa), le Plan Cancer.