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    Oxydation mitochondriale des acides gras et maladies métaboliques

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    Responsable : Carina Prip-Buus

    Contact: - Tel : +33 1 53 73 27 04

     

     

    Objectifs

     

    Dans le foie et le muscle squelettique, une diminution de la capacité à oxyder les acides gras à chaîne longue (AGCL) et l'accumulation ectopique de lipides pourraient participer à l'instauration de l'insulinorésistance, caractéristique majeure de l’obésité et du diabète de type 2. Lorsque l’apport en lipides excède la capacité oxydative des tissus, des dérivés lipidiques toxiques s’accumulent et interfèrent avec la signalisation de l’insuline, induisant l’insulinorésistance. Le partenariat CPT1/malonyl-CoA constitue un “senseur” nutritionnel dont le rôle est de contrôler le flux d’oxydation des AGCL selon la disponibilité relative de ceux-ci et du glucose. Ce rôle reste cependant à démontrer dans différentes situations physiopathologiques. Notre projet vise donc à établir l'importance physiopathologique du contrôle de l'activité de CPT1 par le malonyl-CoA dans le foie et le muscle squelettique, deux tissus cibles de l'action de l'insuline.

    Le groupe

    Corinne Vons (PU-PH AP-HP Bondy), Nada Helmy (Médecin chirurgien, Thèse en cours), Eliska Vavrova (Thèse en cours), Véronique Lenoir (Ingénieur d'Etude)

     

    Thèmes de recherche

     

    Au niveau musculaire, nous avons montré que des myotubes exprimant une CPT1 constitutivement active (CPT1mt, insensible à l’effet inhibiteur du malonyl-CoA) augmentaient leur oxydation des lipides et étaient protégés de l’insulinorésistance induite par des acides gras lipotoxiques (Hénique 2010). Cet effet « protecteur » de l'oxydation des lipides, bien établie in vitro, reste très controversé in vivo. En utilisant une approche d’électrotransfert in vivo, nous venons de montrer que l’expression de la CPT1mt dans le Tibialis anterior de souris permet d’augmenter l'oxydation des lipides et entraîne un remodelage du muscle vers un phénotype plus oxydatif mimant l'exercice physique (Hénique 2015). Notre objectif est maintenant de déterminer, en utilisant une approche de transgenèse muscle-spécifique et inductible (système LoxP-Cre), si l’expression musculaire de la CPT1mt a des effets bénéfiques ou néfastes sur la sensibilité à l’insuline dans différents modèles animaux d’obésité.

     

     

    Au niveau hépatique, nous avons montré, par approche adénovirale, que l'expression de la CPT1mt dans le foie d'animaux obèses diminue l'intolérance au glucose et l'insulinorésistance sans modifier la stéatose hépatique. Ces effets bénéfiques sont associés à une diminution de la lipotoxicité hépatique et à une meilleure signalisation de l'insuline dans le foie (Monsénégo 2012). La stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD), qui regroupe l’ensemble des lésions hépatiques non dues à l’alcool allant de la stéatose isolée (réversible) à l’hépatite stéatosique (NASH), est la manifestation hépatique du syndrome métabolique. En collaboration avec les cliniciens du service de Chirurgie Digestive et Endocrinienne du CHU Jean Verdier (Bondy), nous étudions actuellement dans une cohorte prospective de patients obèses, opérés pour une chirurgie bariatrique, si des altérations hépatiques du métabolisme lipidique et/ou de la fonction mitochondriale sont impliquées dans le développement de la NAFLD (Helmy 2014).

     

     

    Publications marquantes

    Ramachandran D, Clara R, Fedele S, Michel L, Burkard J, Kaufman S, Diaz AA, Weissfeld N, De Bock K, Prip-Buus C, Langhans W, Mansouri A. Enhancing enterocyte fatty acid oxidation in mice affects glycemic control depending on dietary fat. Sci Rep. 2018 Jul 17;8(1):10818

    Bricambert J, Alves-Guerra MC, Esteves P, Prip-Buus C, Bertrand-Michel J, Guillou H, Chang CJ, Vander Wal MN, Canonne-Hergaux F, Mathurin P, Raverdy V, Pattou F, Girard J, Postic C, Dentin R. The histone demethylase Phf2 acts as a molecular checkpoint to prevent NAFLD progression during obesity. Nat Commun. 2018 May 29;9(1):2092.

    Bellini L, Campana M, Rouch C, Chacinska M, Bugliani M, Meneyrol K, Hainault I, Lenoir V, Denom J, Véret J, Kassis N, Thorens B, Ibberson M, Marchetti P, Blachnio-Zabielska A, Cruciani-Guglielmacci C, Prip-Buus C, Magnan C, Le Stunff H. Protective role of the ELOVL2/docosahexaenoic acid axis in glucolipotoxicity-induced apoptosis in rodent beta cells and human islets. Diabetologia. 2018 May 12. sous presse

    Baraibar MA, Hyzewicz J, Rogowska-Wrzesinska A, Bulteau AL, Prip-Buus C, Butler-Browne G, Friguet B. Impaired energy metabolism of senescent muscle satellite cells is associated with oxidative modifications of glycolytic enzymes. Aging (Albany NY). 2016 Dec 4;8(12):3375-3389.

    Capel F, Cheraiti N, Acquaviva C, Hénique C, Bertrand-Michel J, Vianey-Saban C, Prip-Buus C, Morio B. Oleate dose-dependently regulates palmitate metabolism and insulin signaling in C2C12 myotubes. Oleate dose-dependently regulates palmitate metabolism and insulin signaling in C2C12 myotubes. Biochim Biophys Acta. 2016 Dec;1861(12 Pt A):2000-2010

    Vavrova E, Lenoir V, Alves-Guerra MC, Denis RG, Castel J, Esnous C, Dyck JR, Luquet S, Metzger D, Bouillaud F, Prip-Buus C. Muscle expression of a malonyl-CoA-insensitive carnitine palmitoyltransferase-1 protects mice against high-fat/high-sucrose diet-induced insulin resistance. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2016 Sep 1;311(3):E649-60.

    Popineau L, Morzyglod L, Carré N, Caüzac M, Bossard P, Prip-Buus C, Lenoir V, Ragazzon B, Fauveau V, Robert L, Guilmeau S, Postic C, Komatsu M, Canonne-Hergaux F, Guillou H, Burnol AF. Novel Grb14-Mediated Cross Talk between Insulin and p62/Nrf2 Pathways Regulates Liver Lipogenesis and Selective Insulin Resistance. Mol Cell Biol. 2016 Jul 29;36(16):2168-81.    

    Pinel A, Rigaudière JP, Laillet B, Pouyet C, Malpuech-Brugère C, Prip-Buus C, Morio B, Capel F. N-3PUFA differentially modulate palmitate-induced lipotoxicity through alterations of its metabolism in C2C12 muscle cells. Biochim Biophys Acta. 2016 Jan;1861(1):12-20.

    Loyer X, Paradis V, Hénique C, Vion AC, Colnot N, Guerin CL, Devue C, On S, Scetbun J, Romain M, Paul JL, Rothenberg ME, Marcellin P, Durand F, Bedossa P, Prip-Buus C, Baugé E, Staels B, Boulanger CM, Tedgui A, Rautou PE. Liver microRNA-21 is overexpressed in non-alcoholic steatohepatitis and contributes to the disease in experimental models by inhibiting PPARα expression. Gut. 2016 Nov;65(11):1882-1894    

    Hénique C, Mansouri A, Vavrova E, Lenoir V, Ferry A, Esnous C, Ramond E, Girard J, Bouillaud F, Prip-Buus C, Cohen I. Increasing mitochondrial muscle fatty acid oxidation induces skeletal muscle remodeling toward an oxidative phenotype. FASEB J. 2015 29(6):2473-83

    Mansouri A, Pacheco-López G, Ramachandran D, Arnold M, Leitner C, Prip-Buus C, Langhans W, Morral N. Enhancing hepatic mitochondrial fatty acid oxidation stimulates eating in food-deprived mice. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2015 308(2):R131-7.

    Helmy N, Prip-Buus C, Vons C, Lenoir V, Abou-Hamdan A, Guedouari-Bounihi H, Lombès A, Bouillaud F. Oxidation of hydrogen sulfide by human liver mitochondria. Nitric Oxide. 2014 Sep 15;41:105-12.

    Dahmani R, Just PA, Delay A, Canal F, Finzi L, Prip-Buus C, Lambert M, Sujobert P, Buchet-Poyau K, Miller E, Cavard C, Marmier S, Terris B, Billaud M, Perret C. A novel LKB1 isoform enhances AMPK metabolic activity and displays oncogenic properties. Oncogene. 2014 34(18):2337-46.

    Collin de l'Hortet A, Zerrad-Saadi A, Prip-Buus C, Fauveau V, Helmy N, Ziol M, Vons C, Billot K, Baud V, Gilgenkrantz H, Guidotti JE. GH administration rescues fatty liver regeneration impairment by restoring GH/EGFR pathway deficiency. Endocrinology. 2014 155(7):2545-54.

    Monsénégo J, Mansouri A, Akkaoui M, Lenoir V, Esnous C, Fauveau V, Tavernier V, Girard J, Prip-Buus C. Enhancing liver mitochondrial fatty acid oxidation capacity in obese mice improves insulin sensitivity independently of hepatic steatosis. J Hepatol. 2012 56(3):632-9.

    Cherbuy C, Guesnet P, Morel MT, Kohl C, Thomas M, Duée PH, Prip-Buus C. Oleate metabolism in pig enterocytes is characterized by an increased oxidation rate in the presence of a high esterification rate within two days after birth. J Nutr. 2012 142(2):221-6.

    Henique C, Mansouri A, Fumey G, Lenoir V, Girard J, Bouillaud F, Prip-Buus C, Cohen I. Increased mitochondrial fatty acid oxidation is sufficient to protect skeletal muscle cells from palmitate-induced apoptosis. J Biol Chem. 2010 285(47):36818-27.

     

    Anciens membres

     

    Carole Hénique - PhD (2007-2010)

    Isabelle Cohen - CR (2004-2010)

    Abdelak Mansouri - Post-Doc (2008-2011)

    Julia Monsénégo - PhD (2009-2012)

    Catherine Esnous - Assistant ingénieur (2001-2015)

     

    Soutiens financiers

     

    Ces programmes de recherche sont soutenus par l'AFEF (Association Française pour l'Etude du Foie), la SFD (Société Francophone du Diabète), et CORDDIM-Ile de France.