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    UCP2 et développement tumoral

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    Responsable du groupe : M-Clotilde Alves-Guerra

    Contact : – Tel : +33 1 53 73 27 06

     

     

     Objectifs


    Le groupe s’intéresse à l’étude de la protéine UCP2 (uncoupling protein 2), deuxième membre identifié dans la famille des UCP, dont la fonction mitochondriale reste encore mal comprise. Notre équipe a montré qu’UCP2 régule le métabolisme énergétique cellulaire et la production d'espèces réactives de l'oxygène et est impliquée dans l'inflammation. Le principal objectif de notre projet est de déterminer si les fonctions d’UCP2 peuvent jouer un rôle dans le développement tumoral. Grâce à cette approche, nous abordons l'impact du métabolisme énergétique et du stress oxydatif sur la prolifération cellulaire et la résistance à la mort cellulaire, facteurs déterminants pour les processus cellulaires impliqués dans la tumorigenèse, avec la perspective d'identifier de nouvelles cibles et / ou des stratégies pour traiter le cancer.

    Le groupe

    Daniel Ricquier, PU-PH, Tiphaine Sancerni, M2 et un post-doctorant qui sera embauché en Juin 2015 sont impliqués dans le projet.

     

    Thèmes de recherches

     

    Notre principal intérêt est de déterminer si interférer avec le métabolisme énergétique cellulaire, en particulier dans les mitochondries, représente une nouvelle perspective thérapeutique pour les traitements anti-cancéreux. Pour cela nous utilisons la modulation de l’expression d’UCP2. En utilisant des cellules dérivées des souris Ucp2-/- obtenues dans l'équipe, nous avons montré qu’UCP2 joue un rôle dans la prolifération cellulaire (Pecqueur et al., 2008). Dans des études récentes, nous avons démontré que les cellules cancéreuses sur-exprimant UCP2 changent leur métabolisme de la glycolyse vers la phosphorylation oxydative et deviennent peu tumorigènes (Esteves et al., 2014). UCP2 apparaît ainsi comme un régulateur essentiel du métabolisme cellulaire qui a, de plus, une action contre le maintien de la tumeur et la malignité. UCP2 est donc un bon candidat pour comprendre le « dialogue » entre d’une part le métabolisme cellulaire et d’autre part les événements qui sous-tendent l'initiation, la progression et l'invasion du cancer.

    Ce projet est développé selon deux axes en utilisant le modèle des souris Ucp2-/- disponibles au laboratoire. Notre premier objectif est de montrer si UCP2 est en mesure de contrôler l'initiation et la progression tumorale dans des modèles de cancer de l'intestin. Notre deuxième objectif est de disséquer le rôle d’UCP2 dans le microenvironnement immunitaire et non-immunitaire de la tumeur, influençant l'initiation et le développement de la tumeur.

    Nous envisageons également, selon les résultats obtenus chez la souris, d'explorer l'expression d’UCP2 dans les tumeurs invasives et / ou résistantes aux thérapies conventionnelles chez les humains. Ce travail aura à prendre en compte la régulation essentiellement post-transcriptionnelle de la quantité de protéine UCP2 précédemment démontrée dans l’équipe (Pecqueur et al J Biol Chem 2001;276(12):8705).

    Principales publications

    (les membres de l'équipe sont indiqués en gras)

    Bertolin G, Bulteau AL, Alves-Guerra MC, Burel A, Lavault MT, Gavard O, Le Bras S, Gagné JP, Poirier GG, Le Borgne R, Prigent C, Tramier M. Aurora kinase A localises to mitochondria to control organelle dynamics and energy production. Elife. 2018 Aug 2;7. pii: e38111 (sous presse)

    Bricambert J, Alves-Guerra MC, Esteves P, Prip-Buus C, Bertrand-Michel J, Guillou H, Chang CJ, Vander Wal MN, Canonne-Hergaux F, Mathurin P, Raverdy V, Pattou F, Girard J, Postic C, Dentin R. The histone demethylase Phf2 acts as a molecular checkpoint to prevent NAFLD progression during obesity. Nat Commun. 2018 May 29;9(1):2092.

    Senni N, Savall M, Cabrerizo Granados D, Alves-Guerra MC, Sartor C, Lagoutte I, Gougelet A, Terris B, Gilgenkrantz H, Perret C, Colnot S, Bossard P. β-catenin-activated hepatocellular carcinomas are addicted to fatty acids. Gut. 2018 Apr 12. pii: gutjnl-2017-315448.

    Hirose M, Schilf P, Rohde S, Gupta Y, Sancerni T, Alves-Guerra MC, Sina C, Jaster R, Miroux B, Ibrahim SM. The mitochondrial uncoupling protein 2 gene is causal for the spontaneous polycystic liver diseases in mice. Mitochondrion. 2017 Nov 14. pii: S1567-7249(17)30203-9.

    Broche B, Ben Fradj S, Aguilar E, Sancerni T, Bénard M, Makaci F, Berthault C, Scharfmann R, Alves-Guerra MC*, Duvillié B*. Mitochondrial Protein UCP2 Controls Pancreas Development. Diabetes. 2018 Jan;67(1):78-84. *auteurs correspondants

    Bouillaud F, Alves-Guerra MC, Ricquier D. UCPs, at the interface between bioenergetics and metabolism. Biochim Biophys Acta. 2016 Oct;1863(10):2443-56.

    Esteves P*, Pecqueur C* and Alves-Guerra MC. UCP2 induces a metabolic reprogramming to inhibit proliferation of cancer cells. Molecular & Cellular Oncology 2015 2(1) e975024 * premiers auteurs équivalents

    Esteves P, Pecqueur C, Ransy C, Esnous C, Lenoir V, Bouillaud F, Bulteau AL, Lombes A, Prip-Buus C, Ricquier D, and Alves-Guerra MC. Mitochondrial retrograde signaling mediated by UCP2 inhibits cancer cell proliferation and tumorigenesis. Cancer Research 2014 74(14):3971-821. Issue’s Cover.

    Pecqueur C, Alves-Guerra C, Ricquier D, Bouillaud F. UCP2, a metabolic sensor coupling glucose oxidation to mitochondrial metabolism ? IUBMB Life. 2009 Jul; 61(7):762-7.

    Pecqueur C, Bui T, Gelly C, Hauchard J, Barbot C, Bouillaud F, Ricquier D, Miroux B, Thompson CB. Uncoupling protein-2 controls proliferation by promoting fatty acid oxidation and limiting glycolysis-derived pyruvate utilization. FASEB J. 2008 Jan;22(1):9-18. 

     

    Ancien membre

     

    Pauline Esteves - PhD (2011-2014)

     

    Soutiens financiers

    These programs are supported by Cancéropôle Ile-de-France