Institut de recherche biomédicale
     
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    O-GlcNAcylation des protéines et signalisation cellulaire

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    Responsable du projet : Tarik Issad

    tarik.issad@inserm.fr
    Tel :  33 (0)1-40-51-64-09

     

    La O-GlcNAcylation est une modification post-traductionnelle réversible, analogue à la phosphorylation, qui contrôle l’activité, la localisation ou la stabilité des protéines en fonction de l’environnement nutritionnel de la cellule. Elle correspond à l’addition de N-Acétyglucosamine sur les résidus sur sérine ou thréonine des protéines cytosoliques ou nucléaires. Une fraction du glucose qui entre dans la cellule est dirigée vers la voie de biosynthèse des hexosamines et conduit à la production de l’UDP-GlcNAc, substrat utilisé par l’OGT (O-GlcNAc Transferase) pour la O-GlcNAcylation des protéines. La réaction inverse est catalysée par l’OGA (O-GlcNAcase).

     

     

    O-GlcNAcylation et glucotoxicité

    Des altérations de O-GlcNAcylation ont été impliquées dans des pathologies humaines comme le diabète et l’obésité. Ces modifications semblent notamment participer au phénomène de glucotoxicité associé à l’hyperglycémie chronique chez les patients diabétiques.

    Notre équipe a apporté la première démonstration d’une O-GlcNAcylation du facteur de transcription FoxO1 dans les cellules hépatiques (Kuo et al., FEBS Letters 582: 829-34 2008) et plus récemment dans les cellules bêta-pancréatiques (Fardini et al., FASEB Journal 28(2):1010-21 2014). Nos résultats suggèrent que la O-GlcNAcylation de FoxO1 pourrait jouer un rôle important dans le phénomène de glucotoxicité associé à l’hyperglycémie chronique.

     

    O-GlcNAcylation et inflammation

    Le diabète et l’obésité se caractérisent par ailleurs par une inflammation chronique, qui participe aux altérations de sécrétion et d’action de l’insuline. Nous nous intéressons au rôle l’hyperglycémie dans l’inflammation à bas bruit qui caractérise ces pathologies. Nous étudions actuellement le rôle potentiel de la O-GlcNAcylation des protéines, et en particulier celle de FoxO1, dans les fonctions pro-inflammatoires du macrophage (Baudoin and Issad,. Front.Endocr 5:235, 2015).

     

    O-GlcNAcylation et signalisation dans les cellules cancéreuses

    Les cellules cancéreuses sont de grosses consommatrices de glucose et de glutamine, substrats énergétiques nécessaires à leur prolifération. Le glucose et la glutamine sont également deux substrats majeurs utilisés pour la synthèse de GlcNAc dans la voie de biosynthèse des hexosamines. Plusieurs travaux suggèrent que des altérations de O-GlcNAcylation des protéines pourraient participer à la croissance des cellules cancéreuses (Fardini et al., Front. Endocr 5:235 2013).

    Nous avons montré que les traitements qui induisent la O-GlcNAcylation dans les cellules dérivées de cancer du sein MCF-7 protègent ces cellules de la mort induite par le tamoxifène.

    Nous avons également montré que ces traitements induisent par ailleurs une stimulation de la voie PI-3 kinase/Akt (Kanwal et al ., PLoS One 8(7): e69150, 2013). Nous étudions actuellement les mécanismes par lesquels la O-GlcNAcylation régule l’activité de cette voie de signalisation.

     

    Publications marquantes et brevets

     

    Kuo MS, Zilberfarb V, Gangneux N, Christeff N, Issad T. (2008) O-glycosylation of FoxO1 increases its transcriptional activity towards the glucose 6-phosphatase gene. FEBS Letters, 582: 829-34.

    Issad, T. and Kuo, MS (2008) O-GlcNAc modification of transcription factors, glucose sensing and glucotoxicity. Trends Endocrinol. Metabol. 19(10): 380-38951.

    Issad T, Masson E, Pagesy P. (2010)  O-GlcNAc modification, insulin signaling and diabetic complications. Diabetes Metab. 36 : 423-435

    Fardini, Y., Masson, E., Boudah, O., Ben Jouira, R., Cosson, C., Pierre-Eugene, C., Kuo, MS. and Issad, T. (2014). O-GlcNAcylation of FoxO1 in pancreatic β-cells promotes Akt inhibition through an IGFBP1-mediated autocrine mechanism. FASEB Journal, 28(2):1010-21

    Kanwal S.,  Fardini Y., Pagesy P., Thierry N’Tumba-Byn T. , Pierre-Eugène C., Masson E., Hampe C. and Issad T. (2013) O-GlcNAcylation-inducing treatments inhibit estrogen receptor a expression and confer resistance to 4-OH-Tamoxifen in human breast cancer-derived MCF-7 cells. PLoS One 8(7): e69150

     

    Composition du groupe


    Patrick Pagesy, Chercheur CR1 Inserm

    Mostafa Khair, Chercheur Post-Doctorant

    Léa Baudoin, Doctorante,

    Mounir Fadel, Etudiant Master 2,

    Caroline Tachet, Etudiante Licence Professionnelle.


    Soutiens financiers

    Nous avons bénéficié pour ces projets du soutien de l’ANR, de la Société Francophone du Diabète (ALFEDIAM), du CORDDIM, de la Fondation de France, de la Ligue contre le cancer et de l’Association pour la Recherche sur le Cancer.