Institut de recherche biomédicale
     
    Vous êtes ici : Accueil / L'Institut / Actualités / Beta-arrestines : des commutateurs moléculaires régulant FAK de façon localisée

    Beta-arrestines : des commutateurs moléculaires régulant FAK de façon localisée

    •  
    Une étude dirigée par Hervé Enslen, équipe Stéfano Marullo

    β-arrestines : des commutateurs moléculaires régulant FAK de façon localisée

     

    La kinase des adhésions focale (FAK), essentielle en physiologie cellulaire, fonctionne de façon accrue et non contrôlée dans de nombreux cancers. Cette kinase est notamment activée par la famille des Récepteurs Couplés aux Protéines G (RCPG). Dans un article paru dans le journal Cellular and Molecular Life Sciences, le groupe d’Hervé Enslen (Equipe Signalisation des Récepteurs et Echafaudages Moléculaires, Département EMD) a découvert que les β-arrestines, des protéines d’échafaudage qui fonctionnent en aval des RCPG et régulent leur fonction, se lient à FAK et la maintiennent dans un état inactif. Le recrutement du complexe FAK-β-arrestines vers des RCPG activés par leur ligand libère FAK de cette inhibition constitutive et permet son activation. 

     

    La tyrosine kinase non-récepteur FAK (Focal Adhesion Kinase) contrôle l'adhésion cellulaire et le renouvellement des adhésions focales, ainsi que la polarité, la motilité, la prolifération et la survie cellulaire. L’augmentation de l’expression et de l’activité de FAK dans les tumeurs favorise leur progression et la formation de métastases. Des inhibiteurs de l'activité kinase de FAK sont en cours d’essai clinique de phase I-II pour divers cancers. 

    FAK est activée en aval des intégrines, des récepteurs tyrosine kinases et des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG). Les mécanismes moléculaires conduisant à l'activation de FAK en aval des RCPG activés étaient mal compris. Les β-arrestines 1 et 2 (β-arr1 et β-arr2) sont des protéines d'échafaudage ubiquistes qui limitent dans le temps la fonction des RCPG activés mais participent également à plusieurs cascades de signalisation en aval de ces récepteurs.

    Dans ce travail il a été montré que dans les cellules au repos, l’interaction directe des β-arrs avec FAK inhibe son activité catalytique. Dans ces conditions, des contacts intramoléculaires entre le domaine FERM N-terminal et le domaine catalytique de FAK inhibent son activité. En se liant à l'extrémité N-terminale de FAK, où est situé le domaine FERM, les β-arrs inhibent l’activité de FAK, en stabilisant probablement l’interaction entre le FERM et le site catalytique. Paradoxalement, l'activation de FAK en aval des RCPG dépend également des β-arrs. En réponse à la stimulation, le complexe β-arr-FAK est recruté à la membrane plasmique par les récepteurs activés. Les β-arrs en complexe avec FAK interagissent ainsi avec la protéine adaptatrice AP-2 au niveau des puits recouverts de clathrine. Ce contact libère FAK de l’action inhibitrice des β-arrs et permet son activation par les protéines G avoisinantes elles-mêmes activées par le récepteur. Il en résulte une augmentation de la quantité de FAK activée au niveau des adhésions focales et du nombre de ces dernières. La Barbadine, un inhibiteur spécifique de l'interaction β-arr/AP-2 bloque l’activation de FAK par les RCPG.

    Dans les cellules au repos β-arr1 and β-arr2 forment des complexes avec FAK dans le cytoplasme, maintenant ainsi la kinase dans son état inactif. Il en résulte une baisse de la quantité de FAK activée dans les adhésions focales et du nombre de ces structures. La stimulation des RCPG par leurs agonistes (A) induit l’activation des protéines G (illustrée par l’échange GDP/GTP); la phosphorylation des  récepteurs par leurs kinases spécifiques, les GRK (non montré), favorise le recrutement du complexe β-arr/FAK. L’interaction de β-arr avec AP-2 libère FAK du complexe inhibiteur et permet son activation par les protéines G. FAK se relocalise vers les Adhésions Focales qui augmentent en nombre. 

    Cette figure est reproduite à partir de : Alexander RA et al, Beta-arrestins operate an on/off control switch for focal adhesion kinase activity. Cell Mol Life Sci. Ahead of print doi:10.1007/s00018-020-03471-5.

     

    Les β-arrs agissent ainsi comme des commutateurs moléculaires régulant de façon localisée l'activité de FAK. Puisque la surexpression de FAK ou l’augmentation de son activité jouent un rôle critique dans la progression tumorale et la formation de métastases, leur contrôle via les β-arrs pourrait avoir des développements dans le traitement de certains cancers.

     

    En savoir plus

    Alexander RA, Lot I, Saha K, Abadie G, Lambert M, Decosta E, Kobayashi H, Beautrait A, Borrull A, Asnacios A, Bouvier M, Scott MGH, Marullo S, Enslen H (2020) Beta-arrestins operate an on/off control switch for focal adhesion kinase activity. Cell Mol Life Sci. Online ahead of print. doi:10.1007/s00018-020-03471-5.

    Article recommandé dans F1000 Prime par MA Schwartz (3 mars 2020). https://facultyopinions.com/prime/thefaculty/member/1079793664296515

     

    Contact chercheur