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    Bataille entre les chromosomes sexuels : la compétition entre des protéines issues des chromosomes X et Y influence l’expression et l’évolution des gènes.

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    Équipe Daniel Vaiman

     Bataille entre les chromosomes sexuels

    Une étude dirigée par Julie Cocquet de l’équipe "Génomique, Epigénétique & Physiopathologie de la Reproduction" a été publiée dans le journal Molecular Biology & Evolution.  Cet article présente le mécanisme moléculaire par lequel deux gènes multicopies, Slx et Sly, portés respectivement par les chromosomes X et Y, entrent en compétition et régulent de façon opposée l’expression de milliers de gènes dans les cellules germinales mâles de souris.

    Ces deux gènes sont en fait des gènes « égoïstes » impliqués dans un conflit génomique, chacun favorisant sa propre transmission au détriment de l’autre. Comme ils sont portés par les chromosomes sexuels, ils peuvent altérer le « sex-ratio » (c’est-à-dire la proportion mâles/femelles) de la descendance. Le travail de Moretti et collègues décrit le mécanisme d’action des protéines codées par Slx et Sly, via notamment l’identification de leurs partenaires, et explique l’impact de cette compétition entre protéines sur l’expression et l’évolution de leurs gènes cibles dans le génome de certains rongeurs.

     

    Les rongeurs de la famille des Muroidés représentent à eux seuls ~30% de la diversité des espèces mammifères, évoluant il y a ~25millions d’années d’un ancêtre commun. La tendance à la spéciation rapide de cette super-famille en fait un sujet d’étude fascinant pour la biologie évolutive et se manifeste dans tous les aspects de la dynamique du génome et, en particulier, dans l’établissement de ‘conflits génomiques’.

    Parmi les espèces appartenant à cette super-famille, la souris domestique est un modèle de choix : sa physiologie, notamment sa physiologie de la reproduction, ainsi que l’organisation de son génome sont très bien caractérisées ; la possibilité de produire des mutants génétiques est également un atout. L’étude de ce modèle a permis de mettre en évidence un conflit génomique entre les gènes Slx et Sly portés par les chromosomes sexuels.

     

    Slx et Sly sont, en effet, des gènes «égoïstes» (également appelés TD pour transmission distorter) chacun favorisant sa propre transmission à la descendance, au détriment de l’autre (avec une fréquence plus élevée que la fréquence normalement attendue selon les lois de Mendel). Ils sont exprimés spécifiquement dans les gamètes mâles après la méiose, dans les spermatides, cellules haploïdes qui se différencient par la suite en spermatozoïdes. Cette phase de la spermatogenèse est propice à l’action des TDs car c’est l’étape à laquelle ils peuvent favoriser la transmission des gamètes les portant et/ou empêcher/détruire les gamètes ne les portant pas. 

    Les gènes Slx et Sly sont présents plusieurs dizaines de fois respectivement sur le chromosome X pour Slx et sur l’Y pour Sly. Leur nombre de copies n’est pas le même selon les espèces et il apparait que leur nombre de copies a co-évolué. Ceci est le reflet du conflit génomique dans lequel Slx et Sly sont engagés et qui se traduit par une ‘course aux armements’ au cours de laquelle l’amplification du nombre de copies de l’un est contrebalancée par l’amplification de l’autre. Un déséquilibre du nombre de copies de l’un par rapport à l’autre (obtenu par des mutants génétiques induisant un « knock-down » de Slx ou de Sly) entraîne un biais du sex-ratio de la descendance et une hypofertilité allant jusqu’à l’infertilité si le déséquilibre est sévère. L’effet de ces deux gènes se compense mutuellement quel que soit leur niveau d’expression puisque le double « knockdown » de Slx et Sly améliore le phénotype du simple « knockdown » de l’un ou l’autre.

    Ce déséquilibre et ses conséquences peuvent se retrouver de manière naturelle dans le cas de croisements interspécifiques qui ainsi aboutissent à une hypofertilité/infertilité et donc à une extinction des lignées hybrides qui en résultent. Ce phénomène contribue donc à la spéciation.

     

    D’un point de vue moléculaire, le mécanisme par lequel Slx et Sly sont en compétition restait, il y a peu, inconnu. C’est la question à laquelle le groupe animé par Julie Cocquet a cherché à répondre. Dans l’article qu’ils viennent de publier dans MBE, ils montrent que les protéines SLX et SLY sont présentes au niveau du promoteur de milliers de gènes dans les spermatides, et que le knockdown de l’un augmente la présence de l’autre à ces promoteurs. Cette compétition au niveau des promoteurs se fait via la protéine SSTY, avec laquelle SLX ou SLY (mais pas les 2) interagit. De manière intéressante, SSTY appartient à une famille de protéines, les SPINDLIN, qui reconnaissent la marque chromatinienne H3K4me3, caractéristique des promoteurs des gènes exprimés. Lorsque SLY prédomine, les gènes auxquels il est associé sont sous-exprimés, à l’inverse lorsque SLX prédomine ces gènes sont sur-exprimés. Pour compléter l’élucidation du mécanisme moléculaire, les auteurs montrent que SLY, mais pas SLX, interagit avec les protéines du complexe SMRT/N-Cor qui réprime la transcription ; en cas de knockdown de Sly, ce complexe est moins recruté aux promoteurs des gènes cibles de SLX/SLY ce qui entraîne une surexpression. Ce résultat explique au moins en partie l’effet répresseur de SLY et activateur de SLX.

    Modèle expliquant le mécanisme par lequel SLX (appelé ici SLX/SLXL1) et SLY sont en compétition pour réguler l’expression de milliers de gènes dans les gamètes mâles.

    Dans les spermatides sauvages (WT, panel de gauche) ou knockdown pour Sly (Sly-KD, panel de droite), la protéine SSTY se fixe au promoteur des gènes exprimés car ils portent la marque active H3K4me3. SLX/SLXL1 et SLY sont en compétition pour interagir avec SSTY. Dans des spermatides WT, SLX/SLXL1 est faiblement exprimée et principalement cytoplasmique. SLY prédomine aux promoteurs reconnus par SSTY ; SLY recrute le complexe SMRT/N-Cor qui limite (mais n’éteint pas) l’expression des gènes cibles, notamment des gènes multicopies. En cas de knockdown de Sly (Sly-KD), Slx/Slxl1 est surexprimé, la quantité de protéines SLX/SLXL1 retrouvées dans le noyau est augmentée. SLX/SLXL1 prédomine aux promoteurs reconnus par SSTY ; le recrutement de SMRT/N-Cor à ces promoteurs est réduit ce qui entraîne une augmentation de l’expression des gènes cibles.

      

    D’un point de vue évolution, il est important d’ajouter que le gène Ssty est lui-même un gène multicopie porté par l’Y. Parmi les gènes cibles de SLX, SLY et SSTY, les auteurs ont observé une proportion élevée de gènes multicopies qui ont été co-amplifiés avec Slx, Sly et Ssty au cours de l’évolution des Muroidés, en particulier les gènes Speer/Takusan amplifiés >150 fois sur le chromosome 14.

    En conclusion, ce travail a permis d’élucider le mécanisme moléculaire à la base de la compétition entre des gènes de l’X et l’Y – un conflit génomique qui a influencé l’organisation du génome et l’évolution d’un groupe de rongeurs. Ce type de phénomènes est prédit pour être assez répandu dans l’évolution mais n’est que peu décrit car leur mise en évidence nécessite des croisements interspécifiques ou des mutations.

     

    En savoir plus

     

    Charlotte Moretti, Mélina Blanco, Côme Ialy-Radio, Maria-Elisabetta Serrentino, Clara Gobé, Robin Friedman, Christophe Battail, Marjorie Leduc, Monika A Ward, Daniel Vaiman, Frederic Tores, Julie Cocquet. Battle of the sex chromosomes: competition between X- and Y-chromosome encoded proteins for partner interaction and chromatin occupancy drives multi-copy gene expression and evolution in muroid rodents, Molecular Biology and Evolution, msaa175

    https://doi.org/10.1093/molbev/msaa175

     

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