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    Cibler l’addiction des tumeurs du foie β-caténine aux acides gras : une promesse thérapeutique

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    Une étude dirigée par Pascale Bossard, équipe de Christine Perret

    Les carcinomes hépatocellulaires (CHC) constituent à ce jour la deuxième cause de mort par cancer dans le monde.

    Pascale Bossard et ses collègues, au sein de l’équipe de Christine Perret, s’intéressent aux modifications métaboliques développées par les cellules tumorales pour répondre à leurs besoins énergétiques. Dans un modèle de souris développant des CHC activés pour l’oncogène β-caténine (CHC β-caténine), les auteurs montrent que, contrairement à la majorité des tumeurs qui utilisent le glucose comme fournisseur principal d’énergie, ces CHC utilisent une catégorie spécifique de lipides : les acides gras. Ils démontrent que cette source d’énergie est importante à la fois pour l’initiation du processus tumoral et pour la progression tumorale. Cette forte oxydation des acides gras a été confirmée dans les CHC β-caténine humains. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques, à savoir le blocage du développement tumoral par des inhibiteurs de l’oxydation des acides gras déjà existants et en cours d’essais cliniques pour d’autres pathologies. Ces travaux sont publiés dans la revue Gut.

    Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est actuellement la deuxième cause de mort par cancer dans le monde du fait notamment de l’absence de traitements efficaces. La voie de signalisation β-caténine est très fréquemment dérégulée dans les CHC, ces tumeurs sont nommées CHC β-caténine. Pascale Bossard et ses collègues s’intéressent aux modifications métaboliques développées par les cellules tumorales pour répondre à leurs besoins énergétiques élevés liés aux divisions cellulaires rapides et incontrôlées. Ainsi, la plupart des tumeurs primitives et métastatiques ont une consommation anormalement élevée en glucose par rapport aux cellules normales, une propriété qui est d’ailleurs largement exploitée pour repérer les cellules malignes par utilisation d’un traceur et de l’imagerie médicale, le PET scan fluorodéoxyglucose.

    FigureA l’aide d’un modèle de souris développant des CHC β-caténine, P. Bossard et ses collègues ont découvert que les cellules tumorales de ces CHC utilisent comme principale source d’énergie non pas le catabolisme du glucose, mais la dégradation oxydative des acides gras. Les auteurs démontrent que cette source énergétique est primordiale pour l’initiation du processus tumoral mais aussi pour la progression de ces tumeurs. Pour cela, ils ont croisé des souris développant des CHC β-caténine avec une lignée de souris dépourvues du facteur de transcription PPARα, un acteur majeur du contrôle de l’oxydation des acides gras dans le foie. En absence de PPARα, le nombre de souris développant des tumeurs est fortement diminué et ces tumeurs apparaissent beaucoup plus tardivement. Enfin, les auteurs ont montré que le traitement des souris développant des CHC β-caténine avec un inhibiteur pharmacologique de l’oxydation des acides gras ralentit très fortement la croissance tumorale. Chez l’homme, les chercheurs ont confirmé l’activation d'un programme d'oxydation des acides gras spécifiquement dans les CHC β-caténine.

    L’ensemble de ces travaux ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement des CHC β-caténine, à savoir l’utilisation d’inhibiteurs de l’oxydation des acides gras pour bloquer la croissance tumorale. Plusieurs de ces inhibiteurs de l’oxydation des acides gras sont déjà utilisés en essais précliniques ou cliniques chez l’homme pour traiter d’autres pathologies.

     

    Contact chercheur

     

    Légende

    Photo : Absence d’accumulation des lipides dans les carcinomes hépatocellulaires β-caténine. Les lipides (en rouge) sont physiologiquement présents dans le foie normal. Dans les cellules tumorales, l’activation de l’oxydation des acides gras conduit à l’absence d’accumulation.

    Figure : Le traitement avec un inhibiteur de l’oxydation des acides gras ralentit fortement la croissance tumorale.

     

    Liens presse

    Cette étude a fait l’objet d’une actualité scientifique rédigée en collaboration avec le CNRS mise en ligne sur le site de l’INSB, diffusée sur La lettre d’info des Instituts du CNRS « En direct des labos » et relayée sur leur compte Twitter.