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    Dans un contexte infectieux, le facteur de restriction BST2 change de partenaires

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    Etude dirigée par Katy Janvier, équipe de Clarisse Berlioz-Torrent et Stéphane Emiliani

    La molécule BST2/Tetherin est un facteur de restriction empêchant naturellement la libération des virus néo synthétisés par une cellule infectée par le VIH-1. Le virus a développé une parade reposant sur sa protéine Vpu, qui induit la dégradation de BST2 (ou Tetherin) par la voie lysosomale. Les travaux dirigés par Katy Janvier (équipe interactions hôte-virus) ont permis d’identifier les partenaires cellulaires de BST2 responsables de son adressage vers les lysosomes dans un contexte non-infectieux et montrent que le virus n’a pas détourné à son profit le mécanisme cellulaire déjà existant, comme c’est souvent le cas, mais emprunte une voie qui lui est spécifique pour envoyer BST2 à la dégradation.

    L’étude dirigée par Katy Janvier publiée dans Journal of Cell Science a permis d’identifier les E3 ligases impliquées dans l'ubiquitinylation constitutive du facteur de restriction BST2 conduisant à sa dégradation par les lysosomes. De manière inattendue, l’étude a montré que la protéine virale Vpu du VIH-1 (Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1), qui contrecarre les effets de BST2, utilise une voie alternative pour cibler BST2 vers la dégradation lysosomale.

    La protéine BST2 (Bone Marrow Stromal Antigen-2, également connue sous le nom de Tetherin) est une protéine antivirale intrinsèque majeure qui empêche la libération de virus enveloppés en retenant les particules virales naissantes à la surface des cellules infectées. Les virus contrecarrent l'activité de BST2 en la soustrayant du site de bourgeonnement viral et, dans certains cas, en favorisant sa dégradation lysosomale. Dans le cas de l’infection par le VIH-1, cette activité est codée par la protéine accessoire Vpu, qui favorise la polyubiquitylation de BST2 en recrutant les protéines adaptatrices du complexe E3 ligase SCF, β-TrCP1/2, et conduisant à sa dégradation au niveau des lysosomes. Les modalités de l’ubiquitinylation de BST2 en contexte non infectieux étaient peu connues et les auteurs ont réalisé un criblage pour identifier les E3 ligases impliquées. Ils ont ainsi mis en évidence le rôle des E3 ligases NEDD4 et MARCH8 dans la régulation constitutive de l'ubiquitinylation de BST2. Dans un contexte infectieux, les E3 ligases NEDD4 et MARCH8 ne participent pas à l'ubiquitinylation et la régulation négative de BST2 qui repose sur le recrutement de β-TrCP par Vpu, sans perturbation de la liaison de BST2 à NEDD4 et MARCH8. Cette étude montre donc que Vpu ne détourne pas les mécanismes cellulaires impliqués dans l'ubiquitinylation constitutive de BST2 pour sa dégradation par les lysosomes, mais utilise au contraire une voie alternative pour contrer la défense de l'hôte, spécifique au virus.

     

    Référence

    Characterization of E3 ligases involved in lysosomal sorting of the HIV-1 restriction factor BST2. Roy N, Pacini G, Berlioz-Torrent C, Janvier K. J Cell Sci. 2017 May 1;130(9):1596-1611. doi: 10.1242/jcs.195412. Epub 2017 Mar 20.

    Featured in the “In This Issue” section of the journal: An alternative route for antiviral BST2 degradation. J Cell Sci. 2017 May 1;130(9):e0904.

     

    Contact chercheur

     

    Légendes

    Photo : Images de microscopie montrant que la déplétion par transfection de siRNA des E3 ligases NEDD4 et MARCH8 altère la dégradation lysosomale de BST2, responsable d’une augmentation de son niveau d’expression dans les cellules, mais n’empêche pas sa dégradation par Vpu dans les cellules infectées (indiquées par des flèches blanches) qui relève de la β-TrCP.

    Figure : Les E3 ligases NEDD4 et MARCH8 participent à l’ubiquitination de BST2 et la régulation de sa demi-vie. Image de gauche : la surexpression des E3 ligase NEDD4 et MARCH8 augmente les niveaux d’ubiquitination de BST2. Image de droite : La déplétion de NEDD4 et MARCH8 diminue la vitesse de dégradation de BST2 responsable d’une stabilisation des niveaux de la protéine dans les cellules.