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    Diabète de type 1 et microbiote : les cellules MAIT comme biomarqueur et nouvelle cible thérapeutique

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    Une étude dirigée par Agnès Lehuen

    Des chercheurs de l’Institut Cochin (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes) associés à des collègues de l’hôpital universitaire Necker Enfants Malades, AP-HP, ont découvert que l’apparition du diabète de type 11 est précédée d’altérations de cellules associées aux muqueuses et reconnaissant le microbiote, les lymphocytes MAIT2. Cela suggère que ces cellules pourraient être un nouveau biomarqueur pour détecter précocement et prévenir la maladie. Ces travaux ont été publiés le 9 octobre 2017 dans la revue Nature Immunology.


    Le diabète de type 1 (DT1) est une maladie auto-immune résultant de la destruction des cellules béta du pancréas par le système immunitaire. Les lymphocytes T auto-réactifs sont très souvent déclarés coupables de ce processus de destruction. Pourtant le système immunitaire inné (la première barrière de protection de l’organisme) joue également un rôle important dans cette pathologie. Les cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT) font partie de cette première ligne de défense. Elles sont activées par des bactéries, principalement celles de la flore intestinale. Etant donné les altérations de la flore et de l’équilibre de la muqueuse intestinale dans le contexte du DT1, les chercheurs se sont intéressés au rôle potentiel des cellules MAIT dans ces anomalies.


    Cette étude dirigée par Agnès Lehuen a été réalisée à l’aide de modèles animaux du DT1 développés par son équipe de l’Institut Cochin, ainsi que sur des échantillons de sang provenant de patients suivis par le clinicien Jacques Beltrand de l’hôpital universitaire Necker Enfants Malades. Les résultats sont concordants : dans les deux cas, les cellules MAIT sont altérées avant même l’apparition du diabète. Ainsi, lors du diagnostic du DT1 chez des enfants, les cellules MAIT sont moins fréquentes dans le sang en comparaison avec des enfants non diabétiques. Cela pourrait s’expliquer par une migration accrue dans des tissus inflammés du pancréas. Une hypothèse plus que plausible, puisque, chez les souris NOD (un modèle animal qui développe un diabète très proche de celui de l’humain), une augmentation du nombre de cellules MAIT est observée dans le pancréas. Les cellules MAIT semblent d’ailleurs être impliquées directement dans la destruction des cellules béta du pancréas, comme l’ont démontré les chercheurs par des expériences chez la souris NOD mais également des expériences in vitro sur des cellules humaines.
    Au-delà de leur fréquence et de leur localisation, un défaut fonctionnel des cellules MAIT entrerait en jeu dans les altérations de la muqueuse intestinale observées lors du DT1. En effet, les cellules MAIT sont normalement chargées de maintenir l’équilibre de la muqueuse intestinale3. Mais elles perdent en partie cette capacité dans le contexte du DT1, menant à une perméabilité de la muqueuse aux bactéries, ce qui favorise les réactions auto-immunes. Les recherches continuent pour mieux comprendre les liens entre cellules MAIT et flore intestinale.


    Cette découverte pourrait ouvrir sur de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le DT1. Surtout, les cellules MAIT se révèlent un biomarqueur précoce du diabète, puisque leur altération se manifeste en amont de la maladie. Cet aspect devrait permettre une meilleure prévention de la maladie. Une demande de brevet a d’ailleurs été déposée par Inserm Transfert au nom de l’Inserm, du CNRS et de l’Université Paris Descartes.


    Ces travaux ont été soutenus notamment par le programme transversal microbiote de l'Inserm.

     

    Bibliographie

    Cytotoxic and regulatory role of mucosal-associated invariant T cells in type 1 diabetes. Ophélie Rouxel, Jennifer Da silva, Lucie Beaudoin, Isabelle Nel, Céline Tard, Lucie Cagninacci, Badr Kiaf, Masaya Oshima, Marc Diedisheim, Marion Salou, Alexandra Corbett, Jamie Rossjohn, James McCluskey, Raphael Scharfmann, Manuela Battaglia, Michel Polak, Olivier Lantz, Jacques Beltrand, Agnès Lehuen. Nature Immunology, 2017 18(12):1321-1331

     

    Légende figure

    Vue schématique du double rôle des cellules MAIT dans la physiopathologie du diabète de type 1.
    Chez les sujets sains, les cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT) participent au maintien de l’intégrité de la muqueuse intestinale.
    Chez les patients atteints de diabète de type 1, les cellules MAIT subissent des changements fonctionnels qui entraînent, dans l’intestin, une augmentation de la perméabilité de la muqueuse et le passage de métabolites bactériens qui favorisent la réaction auto-immune impliquée dans la destruction des cellules beta pancréatiques. D’autre part, les cellules MAIT modifiées pourraient directement détruire les cellules béta du pancréas.
    Au-delà de ces défauts fonctionnels, les cellules MAIT présentent des variations de fréquence dans le sang. En effet,  les cellules MAIT circulantes sont moins nombreuses chez les individus atteints de diabète de type 1.

     

    Contacts

    Agnès Lehuen   T +33 (0)1 76 53 55 90 

     

    Liens presse


    Ce communiqué de presse a été rédigé en collaboration avec le CNRS et publié par le bureau de presse du CNRS : Véronique Etienne - T +33 (0)1 44 96 51 37 -

    Cell Metabolism Previews
    MAIT Cells: A Link between Gut Integrity and Type 1 Diabetes

    Nature News and views
    MAIT cells in type 1 diabetes: a good friend turned bad

    Le quotidien du médecin
    Diabète de type 1 : Un rôle du microbiote

    Conferences
    Journée «  le diabète de l’enfant en France en 2017 : où en sommes nous? » organisée par l’association « Aide aux Jeunes Diabétiques, AJD » - 12 novembre  2017 - Cité des Sciences et de l’industrie-Paris

     

    Notes

    1 Le diabète de type 1, ou diabète insulino-dépendant, représente 10 % des cas de diabètes. La moitié se déclare chez des patients de moins de 20 ans. Il se différencie du diabète de type 2, plus fréquent, qui apparait en moyenne chez des sujets plus âgés, notamment sous l'effet de l'obésité ou de la sédentarité.

    2 MAIT : Mucosal-Associated Invariant T cells

    3 Ainsi, les souris dépourvues de MAIT développent un diabète exacerbé.