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    Identification d’une nouvelle stratégie thérapeutique contre les infections invasives à méningocoque visant un facteur de virulence

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    Une étude dirigée par Sandrine Bourdoulous

    Malgré un traitement antibiotique prompt, les maladies infectieuses causées par des bactéries pathogènes invasives, telles que Neisseria meningitidis (méningocoque), agent responsable de méningites et de chocs septiques, restent souvent mortelles ou entraînent une défaillance multi-organique, des déficiences cognitives ou des handicaps physiques. L'équipe du Dr Sandrine Bourdoulous, directrice de recherche au CNRS à l'Institut Cochin (UMR8104 CNRS / U1016 Inserm / Université Paris Descartes) a identifié une famille de composés ciblant un facteur de virulence majeur, présent dans la plupart des bactéries pathogènes. Ces molécules représentent un traitement adjuvant prometteur pour le traitement des infections invasives à méningocoque et potentiellement d'autres maladies infectieuses.


    De nombreuses recherches ont été menées ces dernières années pour améliorer le traitement des maladies infectieuses face aux effets incomplets ou délétères des antibiotiques, ainsi qu’à l’augmentation des résistances bactériennes aux antibiotiques. Parmi les nouvelles cibles des composés antibactériens, les pili de type IV semblent particulièrement prometteurs. Ces pili sont de longues structures filamenteuses retrouvées dans de nombreuses espèces bactériennes et associées à un nombre étonnant de propriétés bactériennes allant de la motilité à l'adhésion aux cellules hôtes, fonctions qui sont essentielles au pouvoir pathogène.


    Parmi les bactéries dont le pouvoir pathogène repose sur des pili de type IV, Neisseria meningitidis (également connu sous le nom de méningocoque) est l’une des plus nocives. Les méningocoques résident habituellement de manière asymptomatique sur la muqueuse du nasopharynx humain. Cependant, ils deviennent pathogènes lorsqu’ils atteignent la circulation sanguine, car ils peuvent alors provoquer deux maladies rares mais dévastatrices, le purpura fulminans et la méningite, entraînant rapidement la mort ou une invalidité permanente malgré un traitement antibiotiques prompt. Les pili de type IV sont nécessaires aux méningocoques pour adhérer et coloniser les vaisseaux sanguins qui tapissent l'endothélium des organes tels que la peau, le foie, le cerveau et les reins, ce qui conduit rapidement à des lésions vasculaires, une coagulation intravasculaire disséminée et une inflammation aiguë, suivies d’une nécrose de la peau et de défaillances multiviscérales.


    L’équipe du Dr Sandrine Bourdoulous a identifié une famille de composés qui favorisent rapidement la perte de pili de type IV altérant ainsi toutes leurs fonctions pathogènes, y compris l'adhésion aux cellules endothéliales humaines.

    En collaboration avec l'équipe du Pr Xavier Nassif de l'Institut Necker Enfants Malades (UMR 8253 CNRS / Inserm U1151/ Université Paris Descartes / AP-HP), les auteurs ont montré dans un modèle de souris humanisées que ces composés exercent un solide effet protecteur contre les atteintes tissulaires observés au cours d’une méningococcémie. Ces composés diminuent la colonisation des vaisseaux humains par les méningocoques circulant et préviennent les lésions vasculaires, la coagulation intravasculaire et l'inflammation aigüe qui en découlent. Une baisse de la mortalité des animaux infectés est également observée. Enfin, en association avec des antibiotiques, ces composés réduisent les lésions cutanées. Ce travail montre que le ciblage des pili de type IV constitue une stratégie efficace contre les infections invasives à méningocoques.

    Les molécules identifiées appartiennent aux phénothiazines, une famille de composés déjà utilisés en médecine humaine dans le traitement de troubles psychotiques. Parmi eux, la thioridazine est très bien tolérée et efficace à des doses applicables en médecine humaine. 60 ans d’utilisation thérapeutique chez l’homme ont montré qu’elle est d’un usage sûr, avec peu d’effets secondaires lorsqu’elle est prescrite sans excès. Bien qu’il soit difficile de prédire, à partir d’études sur la souris, l’efficacité de la thioridazine chez l’homme, les données obtenues suggèrent fortement qu’elle pourrait prévenir les conséquences graves des infections invasives à méningocoques. Plus généralement, les protéines impliquées dans la biosynthèse de pili de type IV étant très conservées chez les bactéries à Gram négatif, y compris chez les bactéries pathogènes telles que P. aeruginosa, le ciblage des pili de type IV représente une stratégie prometteuse pour interférer avec le développement de maladies induites par ces agents pathogènes.

    En conclusion, la régulation inattendue de l’expression de pili de type IV bactériens par les phénothiazines ouvre de nouvelles perspectives pour réduire efficacement la colonisation vasculaire par les méningocoques, les lésions vasculaires qui en découlent et la mortalité. Ainsi, ces composés, actifs contre les pili bactériens de type IV, pourraient être utilisés conjointement avec des antibiotiques pour prévenir les lésions occasionnées par les infections invasives à méningocoques ainsi que par d’autres maladies bactériennes. Les composés présentés dans cette étude ont fait l’objet de deux brevets.

     

    Légende de l'image

    Vaisseau dermal humain infecté par Neisseria meningitidis et massivement thrombosé.
    Vaisseau dermal humain délimité par un marquage du collagène IV en rouge, bactéries marquées en vert, thrombus en rose (plaquettes) et noyaux cellulaires en bleu.

     

    Référence

    Targeting Type IV pili as an antivirulence strategy against invasive meningococcal disease.
    Denis K, Le Bris M, Le Guennec L, Barnier JP, Faure C, Gouge A, Bouzinba-Ségard H, Jamet A, Euphrasie D, Durel B, Barois N, Pelissier P, Morand PC, Coureuil Lafont F, M, Join-Lambert O, Nassif Xand Bourdoulous S.  Nature Microbiol,

     

    Brevets

    Use of phenothiazine derivative in the treatment of infectious purpura or purpura fulminans. WO/2018/083314. Bourdoulous S, Denis K, Le Guennec L.

    Use of phenothiazine derivative in the treatment of infections caused by bacteria carrying type IV pili. WO/2019/008141. Bourdoulous S, Denis K, Le Guennec L.

     

    Contact chercheur

    Sandrine Bourdoulous (+ 33 (0)1 40 51 64 27