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    L’ADP-heptose, un sucre bactérien capable d’induire une réponse inflammatoire

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    Une étude dirigée par Cécile Arrieumerlou

    Lors d’une infection, nos cellules sont capables de détecter les agents pathogènes

    via des ʺmotifs moléculaires associés aux pathogènesʺ (PAMPs) qui sont reconnus grâce à des récepteurs de reconnaissance des pathogènes (PRRs). Cette reconnaissance enclenche des mécanismes permettant d’activer rapidement la réponse inflammatoire, et ainsi combattre l’infection. L’équipe dirigée par Cécile Arrieumerlou, en collaboration avec le laboratoire de Chimie des Biomolécules de Laurence Mulard à l’Institut Pasteur, a identifié un nouveau PAMP bactérien : l’ADP-heptose. Ce travail, publié en décembre dans le journal EMBO Reports, a permis de montrer que ce sucre bactérien, présent dans la grande majorité des bactéries à Gram négatif, est capable de déclencher une réponse inflammatoire impliquant la kinase atypique ALPK1 et la protéine TIFA.

     

    L’ADP-heptose est un PAMP nouvellement identifié chez la bactérie Shigella flexneri

    Lors d’une infection, la détection des pathogènes s’opère grâce à des interactions entre des motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMPs) et des récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRRs). Le β-heptose 1,7-bisphosphate (βHBP), un métabolite soluble de la voie de synthèse du lipopolysaccharide (LPS) a été récemment décrit comme un PAMP bactérien. Il a été publié que la détection du βHBP entraîne l’oligomérisation de la protéine TIFA, ce qui constitue un mécanisme permettant l’activation du facteur de transcription NF-κB ainsi que l’expression de gènes pro-inflammatoires. Dans ce travail, l’équipe dirigée par Cécile Arrieumerlou compare la capacité du βHBP, synthétisé chimiquement par le laboratoire de Laurence Mulard à l’Institut Pasteur, et celle d’un lysat de bactéries entéro-invasives Shigella flexneri, à induire l’oligomérisation de TIFA dans des cellules épithéliales humaines. L’équipe montre que, contrairement au lysat bactérien, le βHBP est incapable d’induire une oligomérisation rapide de TIFA. Ce dernier n’induit qu’une signalisation tardive, suggérant ainsi que le βHBP n’est pas un PAMP et doit d’abord être transformé par les cellules pour déclencher une réponse inflammatoire. Grâce à l’analyse de différents mutants de la voie de synthèse du LPS, ils ont mis en évidence que l’ADP-heptose est en fait le métabolite bactérien responsable de l’oligomérisation rapide de TIFA et que sa détection cellulaire se produit jusqu’à des concentrations très basses, de l’ordre de 10-10 M.  Lors de l’infection par S. flexneri, la détection d’ADP-heptose entraîne la production de cytokines, phénomène qui dépend séquentiellement de la kinase atypique ALPK1 et de la protéine TIFA.

     

    Cette étude permet d’exclure un rôle direct du βHBP dans le contrôle de la réponse inflammatoire, et identifie l’ADP-heptose comme une molécule bactérienne immuno-régulatrice clé lors de l’infection par S. flexneri. Etant donné que ce sucre bactérien est présent dans la plupart des bactéries à Gram négatif, ce travail ouvre de nouvelles perspectives pour mieux comprendre la complexité des interactions moléculaires mises en jeu lors des infections bactériennes ainsi que dans le maintien de l’homéostasie intestinale.

     

     

    En savoir plus

    García-Weber, D.*, Dangeard, AS.*, Cornil, J., Thai, L., Rytter, H., Zamyatina, A., Mulard, L.A., Arrieumerlou, C. (2018). ADP-heptose is a newly identified pathogen associated molecular pattern of Shigella flexneri infection. EMBO Rep. 10.15252/embr.201846943

     

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