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    La lipidation aberrante d’une GTPase déclenche un syndrome auto-inflammatoire sévère

    Etude dirigée par Jérôme Delon (équipe Clotilde Randriamampita)

    Une modification lipidique aberrante de la GTPase CDC42 est à l’origine d’un syndrome auto-inflammatoire sévère

    Les bases génétiques à l’origine de nombreuses pathologies humaines restent largement inconnues. Dans un travail effectué en collaboration avec Asma Smahi (Institut Imagine) et publié dans le Journal of Allergy and Clinical Immunology, Jérôme Delon et ses collègues viennent d’élucider les mécanismes moléculaires à l’origine d’un syndrome auto-inflammatoire particulièrement sévère : une mutation identifiée sur la petite GTPase CDC42 déclenche une palmitoylation aberrante de cette protéine induisant une surproduction de nombreuses cytokines pro-inflammatoires. Ces travaux révèlent donc un lien insoupçonné entre la signalisation CDC42 et l’inflammation, et ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques. 

     

    Les petites GTPases de la famille RHO telles que RHOA, RAC1 et CDC42 sont considérées comme de véritables interrupteurs moléculaires car elles oscillent entre un état inactif lié au GDP dans le cytosol et un état actif lié au GTP au niveau de la membrane plasmique. Ce cycle cytosol-membrane est rendu possible par la présence d’un ancrage lipidique de type geranyl-geranyl sur une cystéine localisée dans leur région C-terminale. D’expression ubiquitaire, les RHO GTPases activées par de très nombreux récepteurs de surface engagent des voies de signalisation multiples qui contrôlent des phénomènes aussi cruciaux que la migration cellulaire, l’activation des cellules immunes et la prolifération.

     

     

    Le séquençage de l’exome d’un patient présentant un syndrome auto-inflammatoire sévère (psoriasis pustuleux généralisé) a permis d’identifier une mutation hétérozygote dans le gène codant pour CDC42 qui aboutit au remplacement d’une arginine en cystéine en C-terminal de la protéine. L’équipe a montré que cette cystéine était modifiée par ajout d’un palmitate ce qui, en plus de la geranyl-geranylation normale, aboutit à un double ancrage lipidique de la protéine CDC42 mutée. Cet excès de lipidation provoque la rétention de la protéine CDC42 mutée dans l’appareil de Golgi. D’un point de vue fonctionnel, cette localisation aberrante est responsable d’un défaut de polymérisation des filaments d’actine, d’une augmentation de la translocation nucléaire (Figure) et de l’activation de NF-kB ainsi que d’une surproduction de cytokines pro-inflammatoires telles que l’IL-1beta, IL-6, IL-8, IL-18, IL-36 et TNF-alpha. 

     

     Ainsi, ces travaux révèlent un lien fonctionnel insoupçonné entre la protéine CDC42 et l’activation de la voie NF-kB responsable de la production de nombreuses cytokines pro-inflammatoires. Ces résultats ouvrent également la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les différentes maladies liées à des défauts de localisation subcellulaire des GTPases. 

    Légende de la figure : Les fibroblastes primaires du patient étudié ont été stimulés avec du LPS et marqués avec un anticorps anti-NF-kB (rouge). Les noyaux ont été marqués avec du Hoechst (bleu). Les noyaux dans lesquels NF-kB a transloqué apparaissent mauves ou roses

     

    Cette étude a été financée par l’Agence Nationale de la Recherche, la Société Française de Dermatologie et la Fondation ARC.

     

    En savoir plus

    A toxic palmitoylation of Cdc42 enhances NF-κB signaling and drives a severe autoinflammatory syndrome. Bekhouche B, Tourville A, Ravichandran Y, Tacine R, Abrami L, Dussiot M, Khau-Dancasius A, Boccara O, Khirat M, Mangeney M, Dingli F, Loew D, Boëda B, Jordan P, Molina TJ, Bellon N, Fraitag S, Hadj-Rabia S, Blanche S, Puel A, Etienne-Manneville S, van der Goot FG, Cherfils J, Hermine O, Casanova JL, Bodemer C, Smahi A, Delon J. J Allergy Clin Immunol. 2020 Apr 10:S0091-6749(20)30426-7. doi: 10.1016/j.jaci.2020.03.020.

     

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