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    La phagocytose

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    Qu'est-ce que c'est ?

    Un peu d’histoireElie Metchnikoff

    Les 100 ans de la mort d’Elie Metchnikoff sont l’occasion de revisiter la phagocytose. Après une controverse scientifique opposant les tenants de l’immunité cellulaire à ceux de l’immunité humorale, ces deux versants de l’immunité ont finalement été récompensés par le prix Nobel de médecine en 1908 avec respectivement Elie Metchnikoff et Paul Ehrlich. Elie Metchnikoff (français d’origine ukrainienne) est le 1er scientifique à avoir étudié en détail la phagocytose et surtout saisi son importance dans la réponse immunitaire, en observant initialement des larves d’étoiles de mer auxquelles il faisait engloutir des épines de rosier lors de vacances en famille en Sicile.

    Film Metchnikoff et la phagocytose

     

     

     

     

     

     

     


    Vidéo sur immunité humorale et cellulaire : cliquer sur l'image

     

    La phagocytose, qu’est-ce que c’est ?

    Cellule phagocytaire en cours d’internalisation de bactéries Salmonella Typhimurium

    C’est le mécanisme qui permet à certaines cellules d’internaliser du matériel de grande taille (de l’ordre du micromètre ou plus) : agents pathogènes, débris cellulaires, etc. Elle participe à l’homéostasie, au développement, au renouvellement cellulaire et pour la réponse immunitaire à la phase aigüe de la réponse inflammatoire dont elle assure la première ligne de défense. Des cellules sentinelles résidentes ou recrutées aux sites de l’inflammation ou de l’infection, éliminent les agents « dangereux » pendant la phase initiale, mais également participent au nettoyage des cellules mortes en fin de phase inflammatoire.

     

     

     

     

    Quelles sont les cellules phagocytaires ?

    On distingue les cellules « professionnelles » : macrophages, polynucléaires neutrophiles, cellules dendritiques, qui sont les sentinelles en première ligne de défense du système immunitaire, et d’autres cellules qui assurent des fonctions de phagocytose. Par exemple, les cellules de l’épithélium de la rétine qui éliminent très efficacement quotidiennement les photorécepteurs endommagés par la lumière. Les phagocytes comprennent donc les cellules immunitaires ainsi que des cellules qui participent à l’homéostasie générale.

     

    Quels sont les outils d’études de la phagocytose ?

    Macrophage en train de phagocyter des globules rouges (très denses), photo de microscopie électronique à transmission

    Beaucoup d’approches en microscopie : cellules fixées ou cellules vivantes dans des pièces de confinement, fluorescence pour l’observation du processus de phagocytose en direct. Microscopie à ondes évanescentes qui renseigne sur la résolution (fermeture) des phagosomes. Microscopie électronique pour la détection très précise des compartiments, des phénomènes impliquant des virus ou de petits objets.

     

     

     

     

    Les équipes de l’Institut Cochin qui travaillent directement sur la phagocytose

    Macrophage en train de phagocyter des globules rouges (colorés en vert), photo de microscopie électronique à balayage

    L’équipe de Florence Niedergang dont les buts sont de décrypter les mécanismes de déformation qui permettent aux cellules phagocytaires d’englober les particules, débris, ou autres agents pathogènes et d’avoir une vision plus précise des mécanismes subcellulaires mis en place (qui peuvent différer selon les cibles), mais également d’étudier le détournement des cellules phagocytaires lors d’infection ou dans des situations d’inflammation chronique. Par exemple, dans les cellules infectées par le VIH, les fonctions phagocytaires sont diminuées ou détournées, et desMacrophage infecté par le VIH-1 ayant phagocyté de nombreuses cibles (bleu) qui sont transportées vers des compartiments de dégradation (jaune) infections par des pathogènes opportunistes sont facilitées. Pour être au plus proche des pathologies humaines, l’équipe utilise des macrophages primaires obtenus à partir de précurseurs sanguins, infectés par le VIH-1, et co-infectés par des bactéries comme les souches particulières de Salmonelles : Salmonella Typhimurium invasives qui ont co-évolué avec le virus en Afrique.

     

     

     Nombreux neutrophiles (noyaux polylobés circulaires) et macrophages (larges cellules aux noyaux ronds) dans un fluide bronchique chez une souris après injection d'un produit issu des bactéries, le lipopolysaccharide. L’équipe de Véronique Witko-Sarsat s’intéresse aux polynucléaires neutrophiles qui représentent plus de 60 % des leucocytes circulants et sont des cellules clé dans la défense antibactérienne. Les neutrophiles renferment des oxydants, des protéines antibiotiques et des protéases hautement microbicides, mais sont également douées d'un potentiel pro-inflammatoire important. Il existe des maladies génétiques graves où les neutrophiles présentent des déficits de migration ou bien sont non fonctionnels (granulomatose chronique septique par exemple) et où les patients mouraient dans l’enfance avant l’ère des antibiotiques. D’autres pathologies sont dues à la persistance délétère des neutrophiles aux sites d’inflammation ou d’infection comme dans les vascularites (inflammation des vaisseaux), la mucoviscidose (inflammation pulmonaire) ou la polyarthrite rhumatoïde. Les oxydants et protéases nécessaires pour la destruction des bactéries peuvent se révéler extrêmement toxiques pour les tissus lorsque l’inflammation n’est pas résolue. Les travaux de l’équipe portent sur la compréhension du fonctionnement des neutrophiles, et sur les mécanismes qui régulent leur survie et leur élimination du site inflammatoire par les macrophages. Contrôler ces mécanismes pourraient ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques dans le domaine des anti-inflammatoires.

    video : la phagocytose de particules de zymosan par les neutrophiles déclenche leur activation: ceci est visualisé par un fluorochrome (colorant) rouge qui réagit avec les oxydants générés par les neutrophiles.

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Les équipes qui travaillent également sur la phagocytose

     

    Enfin d’autres équipes mènent des recherches autour du thème de la phagocytose

    en étudiant comment des pathogènes détournent les cellules (épithéliales, endothéliales) et forcent leur entrée en les obligeant à devenir phagocytaires en les ingérant : équipes de Cécile Arrieumerlou, Gordon Langsley, Catherine Lavazec, Claire Poyart et Agnès Fouet, Clarisse Berlioz-Torrent et Stéphane Emiliani, et Morgane Bomsel

    En avril dernier, Florence Niedergang et Véronique Witko-Sarsat ont organisé l’atelier dédié aux phagocytes « Phagocyte Workshop » lors du 50ème congrès de l’ESCI (congrès de la société européenne d’investigation clinique).

    Le 26 septembre 2016, l’Institut Pasteur rendra un hommage à Elie Metchnikoff lors du symposium « From Embryology to Aging, from Phagocytes to Microbiota » adossé à une exposition sur la vie et l’œuvre scientifique de ce pasteurien. www.metchnikofflegacy2016.org/

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