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    La protéine virale Vpx fait de nouveau du bruit : « HUSH* » !

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    Une étude réalisée par l'équipe Pique & Margottin-Goguet

    Les facteurs de restriction sont des facteurs de défense cellulaires qui protègent la cellule

    de l’infection par les virus comme ceux du SIDA, VIH-1 et VIH-2, avant même la mise en place de la réponse interféron. En réponse, les virus VIH ont développé des mécanismes variés pour inactiver ces facteurs, via en particulier l’action de leurs protéines virales dites auxiliaires. Le groupe de Florence Margottin-Goguet en collaboration avec Lucie Etienne du CIRI de Lyon, a caractérisé la capacité de la protéine virale Vpx à inactiver HUSH, un complexe récemment impliqué dans la répression épigénétique des gènes. Vpx, en conséquence, favorise l’expression virale et réveille le virus VIH-1 dans un modèle de latence virale. Les résultats identifient HUSH en tant que facteur de restriction au même titre que APOBEC3G, Tetherin/BST-2 et SAMHD1 et mettent en exergue un lien entre immunité intracellulaire, contrôle épigénétique des gènes et latence virale. Cibler HUSH pourrait constituer une stratégie thérapeutique intéressante pour pallier aux problèmes de la latence du VIH.

    Le virus VIH-2, issu du virus SIVsmm dont l’hôte naturel est le singe mangabey enfumé, est le deuxième agent causal du SIDA après le virus VIH-1. Les patients porteurs du virus VIH-2 (1 million de personnes infectées) restant asymptomatiques beaucoup plus longtemps que ceux porteurs du virus VIH-1 (36 millions de personnes infectées), son étude a longtemps été négligée. Cependant, l’étude du mode de propagation du virus VIH-2 a des répercussions importantes sur la compréhension de celui du virus VIH-1. Ce dernier point est parfaitement illustré par l’étude de Vpx, une protéine virale spécifique de la lignée VIH-2/SIVsmm et absente de la lignée VIH-1.

    Depuis plus de 20 ans,  les données de la littérature confèrent à Vpx un rôle important dans la pathogenèse virale mais aussi dans la capacité du virus à infecter certaines cellules in vitro. En 2011 était identifié SAMHD1, le facteur de restriction inactivé par Vpx grâce au piratage de l’ubiquitine ligase Cul4A-DDB1DCAF1 (Laguette et al., 2011 : Hrecka et al., 2011). SAMHD1 est une dNTPase qui diminue le taux de nucléotides essentiels à la synthèse d’ADN viral et qui, de ce fait, inhibe les virus VIH-1 ou VIH-2 (dépourvu de Vpx) (Lahouassa et al., 2012). Depuis lors, tout semblait dit du rôle de Vpx, la protéine virale qui, en dégradant SAMHD1, augmente le taux de nucléotides.

    Cependant, quelques données éparses de la littérature ont conduit le groupe de Florence Margottin-Goguet à s’interroger sur un rôle de Vpx indépendant de son activité vis-à-vis de SAMHD1. Suite à un crible protéomique à grande échelle, les chercheurs ont découvert que Vpx était capable de dégrader le complexe cellulaire HUSH, ou « Human Silencing Hub », un complexe qui  réprime l’expression des gènes via la propagation de marques épigénétiques répressives (Tchasovnikarova et al., 2015 ; Liu et al., 2017). Cette répression s’effectue sur des gènes cellulaires, des rétrovirus endogènes et des rétrotransposons de type Line-1. Vpx, en interagissant avec le complexe HUSH et en le dégradant, permet le réveil du virus VIH-1 dans un modèle de latence, mais aussi l’expression de cibles cellulaires sous la dépendance de HUSH. Par ailleurs, la fonction d’antagonisme de HUSH paraît antérieure à l’apparition de Vpx, se retrouvant chez des lentivirus très divergents, et présente une spécificité d’espèces typique de la « course à l’armement moléculaire » qui sévit entre le virus et les facteurs de restriction.

    L’ensemble des résultats suggère que HUSH appartient au petit club des facteurs de restriction contrecarrés par les protéines virales (APOBEC3G, Tetherin/BST-2 et SAMHD1 respectivement dégradés par Vif, Vpu et Vpx).

     

    Perspectives

    L’éradication des virus VIH-1 et VIH-2 se heurte à un obstacle important: la persistance du virus dans des cellules dites « réservoirs » de l’organisme en dépit des traitements antirétroviraux très efficaces qui existent aujourd’hui. Ces virus sont dits « silencieux » ou « latents », c’est à dire qu’ils ne s’expriment pas ou peu, bien que leurs génomes soient intégrés dans celui des cellules humaines hôtes. Or, dès l’arrêt du traitement, ces mêmes virus redeviennent actifs et virulents. Si le complexe HUSH s’avère jouer un rôle critique dans la latence virale, comme le suggère nos résultats, le cibler pourrait représenter une perspective intéressante dans un cadre thérapeutique.

    * hush: Larousse: hush! a. [generally]   silence! b. [stop talking]   chut! 

     

     Légende

    L’expression du génome du VIH, une fois intégré dans le génome de la cellule, est réprimée par le complexe HUSH (TASOR, MPP8, periphiline) qui entraîne une propagation de marques épigénétiques répressives grâce au recrutement de l’histone méthyl transférase SETDB1. La protéine virale Vpx induit l’ubiquitination, suivie de la dégradation, du complexe HUSH, via sa liaison à l’adaptateur d’ubiquitine ligase DCAF1. En conséquence, Vpx provoque une perte des marques répressives et permet l’expression du virus dans un modèle de latence virale pour VIH-1. Cette fonction majeure semble être ancienne, puisqu’elle est retrouvée chez de nombreux lentivirus de primates non-humains.

     

    Référence

    Ghina Chougui1,2,3, Soundasse Munir-Matloob1,2,3, Roy Matkovic,1,2,3, Michaël M Martin,1,2,3, Marina Morel,1,2,3, Hichem Lahouassa1,2,3,Marjorie Leduc1,2,3,4, Bertha Cecilia Ramirez1,2,3, Lucie Etienne5, Florence Margottin-Goguet*,1,2,3. HIV-2/SIV Viral Protein X counteracts HUSH repressor complex,
    Nature Microbiology 2018. PMID:29891865. DOI:10.1038/s41564-018-0179-6

    BLOG Nature Microbiology 

     

    Contact chercheur

    florence.margottin-goguet@inserm.fr

     

    Relai ANRS

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