Institut de recherche biomédicale
     
    Vous êtes ici : Accueil / L'Institut / Actualités / L'activation paradoxale de l'AMPK par le glucose entraîne la prolifération des cellules cancéreuses du colon

    L'activation paradoxale de l'AMPK par le glucose entraîne la prolifération des cellules cancéreuses du colon

    •  
    Équipe Viollet

    L'activation paradoxale de l'AMPK par le glucose entraîne la prolifération des cellules cancéreuses du colon

     

    L'équipe de Benoit Viollet en collaboration avec le laboratoire de Custodia García-Jiménez (University Rey Juan Carlos, Madrid, Espagne) dans un article paru dans la revue PLOS Biology, a révélé que le senseur du métabolisme énergétique AMPK contrôle la prolifération cellulaire en régulant l’activité de l'acétyl transférase EP300 dans le cancer colorectal, avec des implications pour les médicaments anticancéreux ciblant l'AMPK.

     

    La prolifération continue des cellules cancéreuses nécessite des adaptations constantes du métabolisme énergétique pour permettre une croissance et division cellulaire rapide. La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK), senseur énergétique et régulateur du métabolisme cellulaire, représente un acteur clé de la plasticité métabolique des cellules cancéreuses. Pendant les périodes de stress énergétique (augmentation du rapport AMP/ATP cellulaire), l'activation de l'AMPK a une fonction de point de contrôle métabolique et permet l’inhibition de la prolifération des cellules cancéreuses. Cependant, dans certaines cellules cancéreuses, une interaction avec la signalisation de l'AMPK peut également se produire pour appuyer la prolifération cellulaire. Ainsi, la détermination du rôle de l'AMPK dans la reprogrammation métabolique des cellules cancéreuses peut aider à identifier des cibles moléculaires pour des thérapies anticancéreuses efficaces.

    Contrairement aux attentes, les auteurs ont découvert que dans les cellules du cancer du côlon, mais pas dans les autres types de cancer, l'AMPK est activée en réponse au glucose pour diriger l'activité de l'acétyl transférase EP300 vers les gènes cibles de la β-caténine afin de favoriser la prolifération des cellules cancéreuses de côlon. Il a été montré que le métabolisme du glucose active l'AMPK via la production d’espèces réactives de l'oxygène (ERO), mais que cela ne se produit que dans les cellules cancéreuses du côlon qui sont incapables de stocker le glucose sous forme de glycogène, un glucide plus complexe. Dans les autres types de cancer, la capacité à fabriquer du glycogène supprime l'activation de l'AMPK par les ERO en réponse au glucose. Il est important de noter que les cellules normales du côlon fabriquent du glycogène, mais cette capacité est perdue au cours du développement de la tumeur, ce qui permet au glucose d'activer l'AMPK et d'entraîner la prolifération via EP300. 

     

    De manière fort intéressante, la pertinence clinique de l’axe ROS/AMPK/EP300/β-caténine a été examinée dans des échantillons humains montrant une corrélation positive entre le contenu en glycogène, le niveau d’ERO, l’activation de l’AMPK, la stabilisation d’EP300 et l’augmentation d’expression de la β-caténine qui induit un programme d’expression génique pro-prolifératif.

     

    Étant donné l'importance de médicaments, tels que la metformine, ciblant l'AMPK dans le diabète et le cancer, la capacité différentielle des cellules à stocker le glucose sous forme de glycogène pourrait orienter le choix futur des thérapies ciblant l'AMPK pour des sous-types de cancers spécifiques.

     

     

    Légende de la figure : Pertinence clinique de l'axe ROS/AMPK/EP300/β-caténine dans le cancer colorectal chez l’homme.   Photos représentatives du contenu en glycogène coloré par le PAS en relation avec les niveaux de ERO (ROS (8-OHdG)), activation de l'AMPK (pAMPK (T172)), stabilisation de EP300 (pEP300 (S89)), et expression de la β-caténine par analyse immunohistochimique dans des sections d'intestin humain sain versus tumoral.

     

    En savoir plus

    Paradoxical activation of AMPK by glucose drives selective EP300 activity in colorectal cancer. Gutiérrez-Salmerón M, García-Martínez JM, Martínez-Useros J, Fernández-Aceñero MJ, Viollet B, Olivier S, Chauhan J, Lucena SR, De la Vieja A, Goding CR, Chocarro-Calvo A, García-Jiménez C. PLoS Biol. 2020 Jun 30;18(6):e3000732.

    doi: 10.1371/journal.pbio.3000732. eCollection 2020 Jun. PMID: 32603375

     

    Contact chercheur