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    Leucémies aigües myéloïdes : un mécanisme d’échappement au traitement anti-FLT3 piloté par le microenvironnement

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    Etude co-dirigée par Isabelle Dusanter-Fourt

    Le groupe d’Isabelle Dusanter-Fourt dans l'équipe « hématologie normale et pathologique » dirigée par Michaela Fontenay/Didier Bouscary,

    en collaboration avec l’équipe de Jean-Max Pasquet (INSERM U1035/Université de Bordeaux), dans un article paru dans la revue Haematologica en octobre 2019, vient de montrer comment des cellules de leucémies aigües myéloides porteuses de mutations oncogènes du récepteur FLT3 parviennent à échapper au traitement thérapeutique anti-FLT3, grâce au microenvironnement qui induit une surexpression et sur-activation d’un nouveau récepteur à activité tyrosine kinase, AXL. Celui-ci va ainsi pallier à la perte d’activité des mutants FLT3 et protéger les cellules leucémiques. Ces travaux ouvrent la voie au développement de thérapies ciblées combinées anti-FLT3 et anti-AXL pour éradiquer l’ensemble des cellules leucémiques.

     

    Les mutations du récepteur Fms-like tyrosine kinase (FLT3), telles que les duplications internes en tandem, sont les mutations les plus fréquemment observées dans les leucémies aigües myéloides et corrèlent avec un mauvais pronostic. Les inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase de FLT3 ont été développés pour des thérapies ciblées mais les essais cliniques se sont révélés décevants, en rapport avec l’hétérogénéité de la maladie mais également avec des rémissions de courte durée et le développement rapide de résistance. Les cellules souches et progéniteurs hématopoiétiques comme les cellules leucémiques qui en dérivent se forment dans la moelle avec laquelle elles interagissent.

    L’équipe d’Isabelle Dusanter-Fourt, en partenariat avec celle de JM Pasquet, a analysé les mécanismes limitant la sensibilité des cellules à l’anti-FLT3 quizartinib, qui font intervenir spécifiquement la niche médullaire. En utilisant des lignées et des prélèvements primaires de patients, elle montre que différents signaux du stroma médullaire contribuent au développement de cette résistance en déclenchant la surexpression et sur-activation d’un autre récepteur à activité tyrosine kinase, AXL.

    En effet, l’environnement médullaire sécrète différentes cytokines qui peuvent activer le facteur de transcription STAT5, rendu disponible dans les cellules sous traitement anti-FLT3. STAT5 induit une surexpression d’AXL en se liant directement à une séquence du gène ; les cytokines induisent de plus l’activation du récepteur d’AXL. Par ailleurs, l’environnement hypoxique qui caractérise la niche médullaire favorise également l’expression du gène AXL.

     

    Des modèles de xénogreffes chez la souris ont été développés en utilisant des cellules leucémiques dans lesquelles l’expression d’AXL a été inhibée. Ces cellules ont été injectées soit en sous-cutané, soit en intraveineux ce qui permet la domiciliation des cellules leucémiques dans la moelle exclusivement. La perte d’AXL augmente fortement la sensibilité des cellules leucémiques au quizartinib lorsque celles-ci sont domiciliées dans la moelle, alors qu’elle n’a aucun impact sur les cellules en sous-cutané. 

    Ces données révèlent une protection sélective des cellules leucémiques par la niche hématopoïétique ; elles ouvrent la voie à l’utilisation d’une nouvelle thérapie anti-AXL pour éradiquer les cellules leucémiques résistantes au traitement anti-FLT3, et prévenir ainsi les rechutes.

     

    Légende de la figure : l’activité oncogène du récepteur FLT3 présent sur les cellules leucémiques engage le facteur de transcription STAT5 qui soutient croissance et survie cellulaires. En présence du traitement anti-FLT3, le facteur STAT5 n’est plus engagé par FLT3. L’hypoxie et les cytokines sécrétées par le microenvironnement vont alors activer STAT5 qui se lie au gène AXL et augmente son expression ; elles activent également ce récepteur, ce qui permet le maintien des cellules leucémiques. Ces cellules deviennent dépendantes de l’activité d’AXL pour leur survie, ce qui en fait la cible privilégiée de traitements thérapeutiques combinant des activités anti-AXL et anti-FLT3.

     

    En savoir plus

    Hematopoietic niche drives FLT3-ITD acute myeloid leukemia resistance to quizartinib via STAT5-and hypoxia-dependent upregulation of AXL. Dumas PY, Naudin C, Martin-Lannerée S, Izac B, Casetti L, Mansier O, Rousseau B, Artus A, Dufossée M, Giese A, Dubus P, Pigneux A, Praloran V, Bidet A, Villacreces A, Guitart A, Milpied N, Kosmider O, Vigon I, Desplat V, Dusanter-Fourt I, Pasquet JM. Haematologica. 2019, 104(10):2017-2027.

    Complété d’un editorial par Anna Orlova et al :

    The stromal microenvironment provides an escape route from FLT3 inhibitors through the GAS6-AXL-STAT5 axis. Orlova A, Neubauer HA, Moriggl R. Haematologica. 2019, 104(10):1907-1909.

     

    Contacts chercheurs

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