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    Mélatonine et diabète de type 2 – le lien se précise

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    Une étude dirigée par Ralf Jockers

    Relier les variants des récepteurs de la mélatonine aux différences de signalisation révèle des voies vers le traitement du diabète de type 2

    Des travaux précédents (Nat. Genet. 2012) ont rapporté que des variants rares du gène MTNR1B augmentent le risque de développer le diabète de type 2 (DT2) (1). Ce gène code pour le récepteur MT2 de la mélatonine appartenant à la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), des protéines membranaires ciblées par beaucoup de médicaments et activant des voies de signalisation intracellulaires très diverses. Afin d’identifier les voies de signalisation altérées par ces variations génétiques et spécifiquement associées au DT2, un profilage fonctionnel complet des 40 variants du gène connus a été réalisé par un consortium international sous la direction de R. Jockers en collaboration avec les équipes de M. Bouvier (Université de Montréal, Canada), P. Froguel (EGID, Institut Pasteur de Lille) et O. Lichtarge (Baylor College of Medicine, USA). Parmi toutes les voies de signalisation étudiées, un défaut dans l'activation des protéines Gi1 et Gαz induite par la mélatonine, et dans le recrutement spontané de la β-arrestine 2 à MT2 constituent les trois évènements clés associés au risque accru de développer le DT2.  

    Cette étude montre pour la première fois que le risque de développer le DT2 est associé à un ensemble de défauts fonctionnels spécifiques d’un RCPG et ouvre des nouvelles pistes pour une intervention thérapeutique personnalisée par des médicaments renforçant ces fonctions affaiblis. Cette étude a été publiée le 28 août 2018 dans la revue Science Signaling (2).

    Le dérèglement de l’horloge biologique et des troubles du sommeil favorise l’apparition du diabète de type 2. La mélatonine, l’hormone qui induit le sommeil, a été soupçonnée de jouer un rôle clés dans ce processus. Ainsi les travailleurs de nuit, dont les niveaux plasmatiques de la mélatonine sont diminués et les rythmes circadiens modifiés, sont plus sujets au diabète de type 2. Les travaux publiés ici renforcent ce lien. Ils montrent que les deux principaux modules de signalisation des RCPG : les protéines G et les β-arrestines contribuent au risque de développer le DT2. L’identification de cette altération ouvre la voie à des interventions thérapeutiques personnalisées mais fournit également des informations pour les programmes de criblage de médicaments-candidats pour améliorer la fonction du MT2. Enfin, cette approche fonctionnelle peut d’une part, fournir de nouveaux liens mécanistiques entre mélatonine et DT2 mais aussi apporter de nouvelles informations sur la fonction physiologique du MT2, notamment sur le rôle de son activité spontanée en journée, en absence de mélatonine. 

     

    Légende

    Melatonin MT2 receptor mutants and signalling defects associated with T2D

    MT2 activates Gi1and Gz proteins, inhibits cAMP production, promotes ERK1/2 phosphorylation and recruits β-arrestin in a spontaneous and melatonin-induced manner. MT2 mutants are shown on the receptor sequence. Those mutants depicted in red color show defects in at least one of the aforementioned pathways. Defective activation of melatonin-induced Gi1and Gz proteins and spontaneous β-arrestin recruitment to MT2 are independently associated with T2D risk. Defective MT2 mutants are listed for each of these parameters.

     

    Références

    1. Bonnefond A, et al. Rare MTNR1B variants impairing melatonin MT2 receptor function contribute to type 2 diabetes. Nat Genetics, 44:297-301 (2012)
    2. Karamitri A, Plouffe B, Bonnefond A, Chen M, Gallion J, Guillaume JL, Hegron A, Boissel M, Canouil M, Langenberg C, Wareham NJ, Le Gouill C Lukasheva V, Lichtarge O, Froguel P, Bouvier M, Jockers R. Melatonin MT2 Receptor Variants Associated with Type 2 Diabetes Affect Specific Subsets of the Receptor Signaling Modalities. Type 2 diabetes-associated variants of the MT2 melatonin receptor affect distinct modes of signaling. Sci. Signal., 2018 Aug 28;11(545). pii: eaan6622. doi: 10.1126/scisignal.aan6622.

     

    Contact chercheur

    Ralf Jockers
    Equipe Pharmacologie fonctionnelle et physio-pathologie des recepteurs