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    Oxygène et dynamique mitochondriale guident la phase terminale de formation des plaquettes

    Équipe M. Fontenay, D. Bouscary

    La teneur en espèces réactives à l’oxygène et la dynamique mitochondriale des mégacaryocytes guident la phase terminale de formation des plaquettes chez l’Homme

     

    Le groupe d’Isabelle Dusanter-Fourt et Evelyne Lauret au sein de l'équipe « Hématopoïèse normale et pathologique », en collaboration avec l’équipe de Dominique Baruch (U. 1140, UFR Pharmacie/Université de Paris), vient d’identifier dans un article paru dans la revue Blood Advances le rôle essentiel des variations en oxygène et de la dynamique mitochondriale dans le déclenchement des dernières étapes de formation des plaquettes à partir de leurs précurseurs immédiats, les mégacaryocytes. Ces étapes mettent en jeu la déformation massive de ces cellules localisées contre la face externe des vaisseaux de la moelle osseuse, préalable à la formation de long prolongements cytoplasmiques émergeant dans le flux sanguin où seront libérées les plaquettes.

     

    Les plaquettes sanguines sont essentielles au processus d’hémostase. Elles se forment et sont relâchées dans le flux sanguin à partir de leurs précurseurs, les mégacaryocytes (MKs) qui, eux sont localisés dans la moelle osseuse, accolés à la paroi externe des vaisseaux. Ce processus, ou thrombopoïèse, requiert d’importants remaniements du cytosquelette des MKs pour permettre la formation de longs prolongements cytoplasmiques qui émergeront dans la lumière vasculaire, et à partir desquels seront relarguées des centaines de plaquettes par MK.  Il est uni-directionnel : aucune plaquette n’est formée dans l’espace intramédullaire extravasculaire.  Nous avons fait l’hypothèse d’un rôle des niveaux d’oxygène et espèces réactives à l’oxygène (ROS) dans ce processus, compte tenu de la faible teneur en oxygène du milieu intramédullaire par rapport au sang circulant, et de l’existence d’une production plaquettaire accrue en aval de la circulation pulmonaire.

    A partir de MKs totalement différenciés, obtenus après culture de progéniteurs CD34+ humains isolés de sangs de cordon, nous avons observé que l’application brève de condition hyperoxiques ou l’augmentation des niveaux d’espèces réactives à l’oxygène des MKs par traitements pharmacologiques ou génétiques pro-oxydants, suffisent à augmenter fortement la première étape de déformation des MKs observée en microscopie optique ou en microscopie à fluorescence ciblant la chaine légère de la myosin2. Cette déformation corrèle avec le recrutement et activation de l’enzyme GTPase Drp1 aux mitochondries, déclenchant leur fission, avec la formation de nombreuses et petites mitochondries, suivie de l’augmentation de production de ROS mitochondriaux. Si l’élimination des ROS mitochondriaux bloque les premières déformations des MK périvasculaires, l’activation de la fission mitochondriale par expression de forme activée de la GTPase Drp1 induit une augmentation des ROS mitochondriaux, en parallèle à l’augmentation de la proportion de MK se déformant. 

      

    Légende : une boucle d’auto-amplification relie la dynamique mitochondriale et la production de ROS des mégacaryocytes (MKs) périvasculaires, au déclenchement des premières étapes de déformation conduisant à la formation des plaquettes dans le sang.

    Le démarrage de la thrombopoïèse à partir de MKs ronds matures a lieu lorsqu’il existe un gradient en oxygène entre la face extravasculaire des sinusoïdes médullaires, où sont localisés ces MKs, et le flux sanguin. Il se caractérise par les premières déformations des cellules (perte de rondeur) avec réorganisation du cytosquelette (perte de phospho-MLC) des MKs intermédiaires, suivie de la formation de longs prolongements cytoplasmiques caractérisant les MKs plaquettogènes. Cette perte de rondeur est précédée par le recrutement aux mitochondries de l’enzyme phospho-DRP1 active, conduisant à la fission et à la production de ROS mitochondriaux. L’activation initiale de DRP1 et la fission mitochondriale sont déclenchées par le gradient positif en oxygène qui génère des ROS déclenchant l’activation de Drp1, puis les fissions et la production de ROS, générant ainsi une boucle d’auto-amplification nécessaire pour continuer les déformations cellulaires et permettre l’émergence, à l’intérieur des vaisseaux, de protubérances cellulaires plaquettogènes remplies de multiples petites mitochondries.

      

     

     

     

    Ces observations soutiennent l’existence d’une boucle d’auto-amplification initiée par les modifications de teneur en oxygène du microenvironnement des MK différenciés (entre milieu intra- et extra-vasculaire), ce qui entraine les changements itératifs d’activités et de dynamique mitochondriales nécessaires à l’initiation des modifications du cytosquelette caractérisant la thrombopoièse. Elles suggèrent d’ajouter les régulateurs de l’activité mitochondriale à la liste des cibles possibles dont le dérèglement contribue à l’émergence de thrombocytopénies d’origine inconnue.

     

    En savoir plus

    Poirault-Chassac S, Nivet-Antoine V, Houvert A, et al. Mitochondrial dynamics and reactive oxygen species initiate thrombopoiesis from mature megakaryocytes. Blood Adv. 2021;5(6):1706-1718. doi:10.1182/bloodadvances.2020002847

     

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