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    Pour un diagnostic précoce d’une maladie mitochondriale rare et curable

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    Une étude dirigée par Anne Lombès

    L'équipe de Anne Lombès et Frédéric Bouillaud, en collaboration avec des biologistes et cliniciens de 11 centres hospitalo-universitaires français, décrit l’histoire naturelle d’une maladie mitochondriale rare désignée par l’acronyme MNGIE (MyoNeuroGastroIntestinal Encephalopathy) dans un article paru en décembre dans la revue Gastroenterology. Ce travail permet d’envisager de diagnostiquer beaucoup plus tôt cette maladie très grave, afin que les traitements qui existent puissent être appliqués avant que les patients ne présentent des lésions graves et irréversibles.

     

    Le MNGIE (MyoNeuroGastroIntestinal Encephalopathy) est une maladie mitochondriale rare atteignant les muscles, notamment oculaires, le cerveau, les nerfs périphériques et le système gastro-intestinal. Les deux dernières atteintes sont les plus sévères. L’atteinte gastro-intestinale est responsable d’un tableau de pseudo-obstruction intestinale chronique et de cachexie. L’atteinte des nerfs périphériques est motrice et sensitive, initialement localisée aux membres inférieurs, elle diffuse progressivement aux quatre membres. Le décès survient en règle avant l’âge de 40 ans.

    La cause du MNGIE est un déficit très profond de l’activité thymidine phosphorylase. Elle provoque une accumulation considérable de thymidine et désoxyuridine (taux sanguins autour de 100 fois la normale) qui altère la réplication de l’ADN mitochondrial causant un déficit mitochondrial secondaire responsable des symptômes de la maladie.

    Un traitement par épuration a d’emblée été proposé comme pour toutes les maladies dues à l’accumulation de composés toxiques diffusibles dans l’organisme. De fait, la transplantation de cellules souches hématopoïétiques, effectuée chez une vingtaine de patients, a démontré qu’elle arrêtait de façon définitive la progression de la maladie. Cependant, elle ne permettait pas de récupération montrant que les atteintes tissulaires installées étaient irréversibles. De plus, elle était associée à une mortalité très lourde, très probablement expliquée par la cachexie des patients (plus de 50% de décès au décours immédiat de la greffe). La thérapie génique, en cours de développement, devrait être mieux supportée mais ne devrait pas changer l’irréversibilité des lésions acquises.

    Malgré l’existence de traitements efficaces, le pronostic du MNGIE reste donc extrêmement sévère car le diagnostic est fait trop tardivement, chez des patients cachectiques, donc très fragiles, et ayant déjà installé des lésions tissulaires irréversibles.

    Nous avons entrepris d’établir l’histoire naturelle des patients atteints de MNGIE afin de trouver les moyens d’améliorer le diagnostic de cette maladie.

    Ce travail a reposé sur l’analyse rétrospective des dossiers de tous les patients identifiés en France depuis 1999. Le même investigateur (GC) s’est déplacé dans les différents centres hospitaliers pour consulter les dossiers, rencontrer les cliniciens ayant pris en charge les patients, et finalement renseigner les 44 paramètres préalablement choisis par l’analyse des connaissances sur la maladie.

    L’analyse a porté sur 24 patients pour lesquels l’information était suffisante (92% de couverture). Ces patients partageaient la sévérité de la maladie et le retard diagnostique rapportés dans la littérature (Figure). Pourtant ils présentaient des signes gastro-intestinaux précoces et ayant un retentissement significatif sur la croissance pondérale, manifeste sur la courbe de l’indice de masse corporelle. Les signes neurologiques survenaient de façon nettement décalée dans le temps. Or c’était leur apparition qui déclenchaient les analyses permettant de porter le diagnostic.

    Avant l’apparition des signes neurologiques, les diagnostics évoqués étaient essentiellement l’anorexie mentale (évoquée chez 41% des cas, 57% s’il s’agissait de femmes) et les maladies inflammatoires du tube digestif (évoquées dans plus de la moitié des cas). Ces affections n’ont pas de signe pathognomonique et sont donc difficiles à éliminer.

    La conclusion de cet article est donc la nécessité d’évoquer le diagnostic de MNGIE devant tout tableau de troubles gastro-intestinaux ayant débuté dans l’enfance et retentissant sur l’indice de masse corporelle. Le diagnostic repose alors sur la mesure de l’activité thymidine phosphorylase, analyse peu coûteuse et faisable sur un culot de cellules mononucléées sanguines, envoyé à un centre spécialisé. La rareté du MNGIE implique que de nombreuses analyses seront négatives. Ceci est cependant très largement compensé par le bénéfice d’un traitement précoce pour les patients MNGIE.

     

    En savoir plus

    MyoNeuroGastroIntestinal Encephalopathy: natural history and means for early diagnosis. Corazza G, Pagan C, Hardy G, Besson G, Lombès A and investigators of the MNGIE project. Gastroenterology. 2018 Dec 21. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.12.011

     

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