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    Pumilio/FoxP1, un binôme inattendu pour la croissance des progéniteurs hématopoïétiques et des cellules leucémiques.

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    Etude dirigée par Evelyne Lauret et Isabelle Dusanter-Fourt

    Une étude dirigée par Evelyne Lauret et Isabelle Dusanter (groupe Régulateurs du maintien des cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques, équipe de Patrick Mayeux et Didier Bouscary), parue en mai dans la revue Blood, révèle que Pumilio 1 et 2 (PUM-1 et PUM-2), deux protéines de liaison aux ARNs (RBP, RNA Binding Protein), connues initialement chez les Invertébrés pour réguler finement la stabilité et/ou la traduction de nombreux transcrits, jouent un rôle-clé dans la survie et la croissance des cellules souches et progéniteurs hématopoïétiques humains normaux (CSPH) ainsi que des cellules leucémiques.

     

    Les travaux précédents de l’équipe, consacrés à l’étude des mécanismes responsables du maintien des propriétés souches des CSPH lors d’une activation par la voie Notch ou par les homéoprotéines HOXB4/C4, avaient mis en lumière, dans les deux cas, une augmentation de l’expression de PUM-1 et PUM-2, sans que la fonction de ces RBP dans les CSPH ne soit connue. PUM1/2 appartiennent à la famille des RBP PUF (Pumilio and FBF), hautement conservée au travers des espèces, qui exercent classiquement une activité de répresseur post-transcriptionnel. Ils se fixent sur des séquences spécifiques appelées « PUM-binding elements » (PBEs), présentes généralement dans la région 3’-UTR des ARNm cibles, causant ainsi une déstabilisation des transcrits ou un blocage de leur traduction.

    Par une approche d’invalidation par ARN interférence menée en parallèle dans des CSPH murines et humaines, l’équipe montre que l’absence d’expression de PUM1 ou de PUM2 dans ces cellules bloque leur croissance, via un arrêt rapide du cycle cellulaire, puis induit une apoptose. Chacune des deux RBP est également indispensable à la croissance et à la survie des cellules primaires de leucémie myéloïde aiguë.

    Une approche protéomique a permis par ailleurs d’identifier une nouvelle cible de PUM1 et PUM2, le facteur de transcription FOXP1. Curieusement, à l’opposé de leur activité canonique répressive, PUM1 et PUM2 favorisent l’expression de FOXP1 en se fixant sur deux PBE (« PUM-binding elements ») présents dans la région 3’-UTR du transcrit FOXP1, sans que le mécanisme précis ne soit encore identifié.

    FOXP1, initialement identifié comme facteur oncogène dans différents types de cellules de lymphomes B et récemment impliqué dans l’auto-renouvellement des cellules souches embryonnaires ES et iPS humaines, n’a pas de rôle connu dans la physiologie des CSPH à ce jour. Les résultats de l’équipe montrent que la perte de FOXP1 a le même impact que l’invalidation de PUM1 ou PUM2 en inhibant la croissance cellulaire ; inversement, la surexpression de FOXP1 suffit à contrecarrer les effets pro-apoptotiques d’une perte de PUM1 ou PUM2 dans les CSPH. Cette activité est associée à une réduction de l’expression des inhibiteurs du cycle cellulaire, p21CIP1 et p27KIP1.

    En conclusion, Naudin el al. montrent pour la première fois que deux RBP répresseurs post-transcriptionnels, PUM1 et PUM2, régulent le devenir des CSPH, qu’elles soient saines ou leucémiques, en favorisant –et non réprimant- l’expression du médiateur FOXP1, facteur de transcription dont les fonctions au sein des CSPH étaient jusqu’à présent inconnues. L’identification de cette nouvelle voie de signalisation ouvre la porte à l’analyse de PUM1/2 et FOXP1 comme nouveaux marqueurs pronostiques, diagnostiques, voire de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles dans le domaine des leucémies myéloïdes aiguës.

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Légende photo

    Clichés représentatifs de colonies BFU-E (burst forming unit-erythroid, top) et GM-CFC (granulomacrophagic colony forming cell, bottom) 7 jours après transduction avec des shRNA/GFP+ (shcontrol, 1ère colonne, shPUM1, 2ème colonne, shPUM2, 3ème colonne).

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Légende figure

    Dans les progéniteurs hématopoïétiques sains et leucémiques PUM1 et PUM2 augmentent l’expression du facteur de transcription FOXP1 grâce à leur liaison à deux éléments de réponse à PUM (PRE) présents dans la région 3’UTR du l’ARNm Foxp1. Cette augmentation du niveau de FoxP1 conduit à une réduction de l’expression des inhibiteurs du cycle cellulaire p21-CIP1 et p27-KIP1, activant ainsi la prolifération cellulaire.

     

    Référence 

    Cécile Naudin, Aurore Hattabi, Fabio Michelet, Ayda Miri-Nezhad, Aissa Benyoucef, Françoise Pflumio, François Guillonneau, Serge Fichelson, Isabelle Vigon, Isabelle Dusanter-Fourt and Evelyne Lauret. PUMILIO/FOXP1 signaling drives expansion of hematopoietic stem/progenitor and leukemia cells. Blood 2017 129:2493-2506.

     

    Contacts chercheurs