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    Tax : une oncoprotéine virale qui aime les CREBs sucrés !

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    Etude dirigée par Claudine Pique et Tarik Issad

    Une étude dirigée par Claudine Pique (Département 3I, Equipe Pique/Margottin-Goguet : Rétrovirus, Quiescence et Prolifération) et Tarik Issad (Département EMD, Equipe Postic/Issad, Signalisation de l’Insuline et du Glucose, et Glucotoxicité), parue en juillet dans la revue PLOS Pathogens, met en évidence que l’oncoprotéine Tax, du rétrovirus leucémogène HTLV-1 est capable d’induire l’ajout de sucre sur le facteur de transcription CREB, et faciliter ainsi l’expression virale.

    L’addition de phosphate sur les résidus sérines et thréonines est un mécanisme majeur de régulation de l’activité des protéines. De surcroît, l’activité des protéines peut être modulée par l’ajout d’un sucre, la N-acétylglucosamine, ciblant également les résidus sérine et thréonines (processus de O-GlcNAcylation). Cette modification concerne les protéines cytosoliques et nucléaires, notamment les facteurs de transcription. La O-GlcNAcylation est un processus réversible contrôlé par deux enzymes : la O-GlcNAc transférase (OGT), qui transfère le O-GlcNAc sur la protéine et la O-GlcNAcase (OGA), qui le retire.

    La O-GlcNAcylation est impliquée dans un large spectre de maladies, en particulier les cancers. Dans cette étude, les auteurs ont exploré pour la première fois le rôle de la O-GlcNAcylation dans les lymphocytes T transformés par le virus T-lymphotrope de type 1 (HTLV-1).

    HTLV-1, agent étiologique de la leucémie aiguë de l’adulte, est le seul rétrovirus associé à un cancer chez l’homme. Son expression est contrôlée par l’oncoprotéine Tax qui active la transcription en recrutant le facteur de transcription CREB sur le promoteur viral. Il a été montré que Tax est capable de stimuler l’activité transcriptionnelle de CREB en induisant sa phosphorylation sur la sérine 133. On sait par ailleurs que CREB est également une cible de la O-GlcNAcylation.

    Une étude collaborative réalisée par les équipes de Claudine Pique et Tarik Issad, récemment publiée dans PLOS Pathogens, démontre que Tax interagit avec l’OGA (l’enzyme qui retire le O-GlcNAc des protéines cibles) et inhibe son activité. Ceci conduit à une augmentation de la O-GlcNAcylation de CREB sur la serine 40, stimulant son activité transcriptionnelle sur le promoteur viral. Ce travail révèle donc que HTLV-1 peut exploiter la machinerie de O-GlcNAcylation pour faciliter son expression. Ceci suggère que la machinerie de O-GlcNAcylation pourrait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour le traitement des pathologies associées au HTLV-1.

    Cette étude a été initialement soutenue par un financement « Projet Inter-équipe Cochin » (PIC) puis par des subventions obtenues auprès du « Plan Cancer » et de la « Ligue Nationale contre le Cancer ».

     

    Référence

    Groussaud D*, Khair M*, Tollenaere AI*, Waast L, Kuo MS, Mangeney M, Martella C, Fardini Y, Coste S, Souidi M, Benit L, Pique C** and Issad T**.Hijacking of the O-GlcNAczyme complex by the HTLV-1 Tax oncoprotein facilitates viral transcription. PLOS Pathogens (2017). Jul 13(7):e1006518

    * Co-premiers auteurs ** Co-derniers auteurs.

     

    Contacts chercheurs

     

    Légende figure

    Tax trans-active la transcription d’HTLV-1 en recrutant CREB sur les séquences vCRE localisées dans la région U3 du 5’LTR. Des travaux antérieurs avaient montré que Tax stimule l’activité transcriptionnelle de CREB en facilitant sa phosphorylation sur la Ser133. Groussaud, Khair, Tolleneare et al. montrent maintenant que Tax facilite également la O-GlcNAcylation de CREB sur la Ser40 via une inhibition de l’activité OGA au sein du complexe OGT/OGA, entraînant une stimulation supplémentaire de l’activité transcriptionnelle de CREB sur le promoteur d’HTLV-1.
    OGT : O-GlcNAc transferase, OGA : O-GlcNAcase, LTR : Long Terminal Repeat, CREB : cAMP response element binding protein, vCRE : viral cyclic AMP-response element, CBP : CREB binding protein.