Institut de recherche biomédicale
     
    Vous êtes ici : Accueil / L'Institut / Actualités / Tumeurs mammaires : quand le TGF beta désarme les interférons de type I !

    Tumeurs mammaires : quand le TGF beta désarme les interférons de type I !

    •  
    Une étude dirigée par Nadège Bercovici, équipe Emmanuel Donnadieu

    Le groupe de Nadège Bercovici (équipe d'Emmanuel Donnadieu) publie des résultats d'une importance majeure dans Nature Communications

    En immunothérapie du cancer, les études effectuées sur des modèles de tumeurs transplantées chez la souris aboutissent souvent à des résultats très prometteurs. Hélas, bien souvent, ces mêmes traitements sont en échec dans les carcinomes humains ou dans des modèles murins de tumeurs spontanées. Pourquoi ? Le groupe de Nadège Bercovici à l'Institut Cochin vient de trouver un début d'explication. Ils ont montré que le TGFbeta, molécule de mauvais pronostic abondante dans de nombreuses tumeurs humaines, est également présent dans des tumeurs mammaires murines spontanées, dans lesquelles il empêche l’action de traitements anticancéreux.

    L’équipe avait montré précédemment, dans un modèle murin de tumeurs transplantées, qu'en mimant une attaque virale avec un ligand de STING (récepteur cytosolique impliqué dans la détection d’ADN cytoplasmique d'origine microbienne), on pouvait provoquer une très forte diminution de la masse tumorale. Dans ce modèle, les tumeurs étaient obtenues après une injection de dizaines de milliers de cellules tumorales d'un coup. Les régressions tumorales déclenchées par le ligand de STING étaient associées à l'induction d'une production massive d'interférons de type I alpha et beta (IFNa/bpar les macrophages (Mφ) infiltrant les tumeurs. Cet agoniste permettait aux Mφ d’acquérir une activité cytotoxique, et d'alerter des lymphocytes T afin qu’ils puissent amplifier cette attaque anti-tumorale. Tout se passe comme si l'agoniste de STING mettait en jeu un arsenal antiviral, qui permettait d'attaquer la tumeur.

    Il existe par ailleurs un modèle spontané où les tumeurs mammaires apparaissent plusieurs mois après la naissance de souris transgéniques exprimant plusieurs oncogènes dans cette glande. Hélas, ces tumeurs spontanées, qui constituent pourtant un meilleur modèle pour les cancers du sein, se montrent quasiment insensibles au ligand de STING. Comment expliquer cela ?

    Le TGFbeta est une molécule indispensable au développement des tissus et à leur réparation, qu'ils soient embryonnaires ou tumoraux. Dans un contexte non infectieux, dans la plupart des tissus, cette molécule est notamment produite et utilisée par les Mφ pour remplir leur fonction d'éboueurs qui maintiennent les tissus propres et sans inflammation. Contrairement à ce qui est observé dans les tumeurs transplantées, le TGFbeta est très présent dans les tumeurs spontanées, et il y favorise le processus de croissance tumorale. 

    Or, l’étude présentée ici démontre que le TGFbeta peut aussi désactiver le système d'alerte antiviral en éteignant la voie STING-IFNa/b : tout ce qu'il faut pour permettre une croissance incontrôlée de la tumeur… Fort heureusement, en traitant les souris avec un anticorps anti-TGFbeta, l'équipe a montré qu’il était possible de réenclencher le système d'alerte STING-IFNa/b et ainsi de provoquer avec un ligand de STING une réponse anti-tumorale accompagnée d’une régression de tumeurs spontanées.

    Ce résultat est d’une importance majeure. En effet, dans les tumeurs humaines, des mécanismes similaires d’inhibition des IFNs de type I ont toutes les chances d'entraver l'efficacité des agonistes de STING, actuellement en cours d'essais cliniques. Le même antagonisme entre le TGFbeta et l'IFNa/b pourrait expliquer certains phénomènes de résistance aux anthracyclines, dont l'activité anti-tumorale met aussi en jeu la production d'IFNa/b dans la tumeur. A l'évidence, ces interférons ne sont pas seulement antiviraux, mais peuvent aussi être anti-tumoraux.

    Ainsi, ce travail permet de prédire que l'efficacité de nombre de thérapies anti-tumorales pourrait être amplifiée par l'inactivation, au moins transitoire, du TGFbeta. On sait que, dans les tumeurs humaines, son abondance est de mauvais pronostic. Ces travaux montrent qu'il y aura un grand intérêt dans la période à venir, à combiner des traitements existants avec de l'anti-TGFbeta ou des inhibiteurs de sa signalisation, qui sont d'ores et déjà disponibles.

     

    Légende de la figure

    La présence de TGFbeta dans les tumeurs mammaires spontanées (en haut à gauche) polarise les macrophages vers un phénotype immunosuppresseur. Dans ces conditions, l’ajout d’un agoniste de STING (en bas à gauche) ne permet pas d’induire la production d’IFNa/et par conséquent de régression tumorale. En présence d’un anti-TGFbeta (en haut à droite), les macrophages retrouvent un phénotype activé, ce qui permet, suite à l’ajout de l’agoniste de STING, la production d’IFNa/et la régression de ces tumeurs.

     

    En savoir plus

    TGFbeta blocks IFNalpha/beta release and tumor rejection in spontaneous mammary tumors. Guerin MV, Regnier F, Feuillet F, Vimeux L, Weiss JM, Bismuth G, Altan-Bonnet G, Guilbert T, Thoreau M, Finisguerra V, Donnadieu E, Trautmann A, and Bercovici N.  Nature Communications, publié en ligne le 11 sept. 2019.

     

    Contact chercheur